Совместимость Натальи и Николая
Женское имяАвгустинаАврораАгатаАглаяАгнияАгриппинаАдаАделаидаАделинаАдельАделяАдиляАдрианаАзаАзизаАидаАишаАйлинАкилинаАксиньяАланаАлевтинаАлександраАленаАлесяАлинаАлисаАлияАллаАлсуАльбинаАльфияАмалияАмелияАминаАмираАнастасияАнгелинаАнжелаАнжеликаАнисияАнитаАннаАнтонинаАнфисаАполлинарияАриаднаАрианаАринаАрсенияАсяАурелияАфинаБеатаБеллаБертаБогданаБоженаВалентинаВалерияВарвараВасилинаВасилисаВенераВераВероникаВеселинаВестаВикторияВиолеттаВиринеяВитаВиталинаВладаВладиславаВладленаГабриэллаГалинаГлафираГликерияГузельГульназДанаДаниэлаДаринаДарьяДжулияДианаДинаДинараДоминикаЕваЕвангелинаЕвгенияЕвдокияЕвлалияЕвстолияЕкатеринаЕленаЕлизаветаЕсенияЕфросиньяЖаннаЖасминЗараЗаринаЗемфираЗинаидаЗлатаЗояИваннаИветтаИдаИзабеллаИларияИлонаИнараИнгаИннаИраидаИринаИрмаИяКалерияКамиллаКапитолинаКаринаКаролинаКатаринаКираКириллаКлавдияКлараКристинаКсенияЛадаЛарисаЛаураЛейлаЛеониллаЛеяЛианаЛидияЛилианаЛилияЛинаЛиндаЛияЛолитаЛуизаЛюбовьЛюдмилаЛюцияМагдалинаМадинаМайяМаликаМаргаритаМарианнаМаринаМарияМартаМарфаМарьямМарьянаМатильдаМатренаМеланияМелиссаМилаМиланаМиленаМилицаМираМирославаМирраМияМоникаНадеждаНатальяНеллиНеонилаНикаНикольНинаНоннаОксанаОлесяОливияОльгаОфелияПавлинаПелагеяПолинаПрасковьяПульхерияРадаРадмилаРаисаРахильРаянаРегинаРенатаРиммаРозаРоксанаРусланаРуфинаСабинаСабринаСаидаСаломеяСамираСараСафинаСветланаСерафимаСимонаСнежанаСоняСофияСтаниславаСтеллаСтефанияСюзаннаТаисияТамараТамилаТатьянаТеонаТеяУльянаУстиньяФаинаФаридаФатимаФевронияФеклаФелицияФотинияЧулпанЭвелинаЭлеонораЭлизаЭлинаЭллаЭльвираЭльзаЭльмираЭмилияЭммаЭрикаЭсмеральдаЮлианаЮлияЮнаЮнонаЮстинаЯдвигаЯнаЯрославаЯсмина
Мужское имяАаронАвдейАдамАдрианАзатАифалАкакийАкимАлександрАлексейАлиАлимАльбертАльфредАнатолийАндрейАнтонАполлонАрамАристархАркадийАрманАрменАрсенийАрсланАртемАртурАрхипАфанасийАхмедАшотБогданБорисБулатВадимВалентинВалерийВарфоломейВасилийВениаминВикторВиталийВладимирВладиславВладленВольдемарВсеволодВячеславГавриилГарриГеворгГеннадийГенрихГеоргийГерманГлебГордейГригорийДавидДамирДаниилДаниярДементийДемидДемьянДенисДжамалДмитрийЕвгенийЕгорЕлизарЕлисейЕмельянЕремейЕфимЗахарИбрагимИванИгнатИгорьИисусИлларионИльдарИльхамИльяИльясИннокентийИосифИраклийИскандерИсмаилКамильКаренКириллКлимКонстантинКристианКузьмаЛаврентийЛевЛеонЛеонардЛеонидЛеонтийЛукаЛукьянМайМакарМаксимМаксимилианМаликМансурМаратМаркМартинМатвейМиланМиронМирославМитрофанМихаилМстиславМуратНазарНаильНатанНесторНикитаНиколайНилОлегОскарОстапПавелПетрПлатонПотапПрохорРавильРадикРадомирРамильРатмирРафаэльРашидРенатРифатРичардРобертРодионРоланРоманРостиславРусланРустамРушанСавваСавелийСамвелСамсонСамуилСвятославСевастьянСеменСерафимСергейСимонСоломонСпартакСтаниславСтепанТагирТарасТеодорТигранТимофейТимурТихонТрофимФаридФедорФеликсФилиппФомаХаритонШамильЭдгарЭдуардЭльдарЭмильЭммануилЭрастЭрикЭрнестЮлианЮлийЮрийЯковЯнЯромирЯрополкЯрослав
Совместимость в любви и браке 97%
Наталья и Николай легко завязывают роман, который быстро перерастает в серьезные отношения. Нежная и заботливая женщина находит в этом мужчине источник жизненной силы и мудрости. Она готова жертвовать ради любви с ним и подстраиваться по его нужды. Мужчина довольствуется тем, что дает ему партнерша и не требует от нее большего. Когда он чувствует, что она готова для вступления в брак, делает предложение руки и сердца и открывает дверь в семейную жизнь.
После свадьбы партнеры наслаждаются взаимной лаской и проявлениями светлых чувств. Они умеют радоваться повседневности, что делает их брак крепким и гармоничным.
Секс
В постели этим людям более чем комфортно. Они чувствуют себя раскованно и не боятся, что об их сексуальных предпочтениях узнают посторонние. Женщина любит демонстрировать партнеру прелести своего тела, интриговать его смелыми нарядами и откровенными разговорами. Она в подробностях излагает свои желания и всегда получает то, что хочет. Мужчина открыт к экспериментам, на которые охотно соглашается партнерша. Предложения, которые шокировали бы другую женщину, она воспринимает совершенно спокойно.
Дети
Дети в таком союзе являются любимыми и желанными. Родители тщательно готовятся к их появлению, но не всегда знают, что с ними делать после их рождения. Женщина делит материнские обязанности со своей мамой или свекровью. Ее терпеливости, заботливости и внимательности не хватит, чтобы справиться с воспитанием ребенка в одиночку. Мужчина любит читать с наследниками, играть в подвижные игры и водить их в развлекательные центры. Он никогда не даст их в обиду, но и не позволит им сесть себе на шею.
Как улучшить совместимость в любви и браке
Уважайте право друг друга на личное пространство. Не отказывайтесь от интересного хобби или перспективной работы ради семьи.
Женщине стоит взять на себя полную ответственность за своих детей. Перекладывая ее на других, вы приглушите свои материнские инстинкты. Мужчине необходимо поощрять проявление хозяйственности супруги. Хвалите ее за вкусный ужин, выглаженную рубашку или уборку в гостиной. Замечая подобные мелочи, вы привьете ей любовь к кулинарии и порядку.
Совместимость в дружбе 95%
Дружба Натальи и Николая становится образцом преданности и бескорыстности. Духовная связь между друзьями обогащает их личность и исправляет недостатки характера. В компании такой женщины этот мужчина успокаивается и становится последовательнее. Под ее воздействием слабеет его внутреннее беспокойство, которое доставляет ему проблемы. Женщина находит в этом мужчине понимающего и мудрого друга. Его советы помогают ей наладить личную жизнь и продвинуться на работе.
Как улучшить совместимость в дружбе
Отвечайте другом услугой за услугу. Делайте это ради того, чтобы он и дальше участвовал в вашей жизни.
Совместимость в работе 95%
Наталья и Николай подходят друг другу для длительного и результативного сотрудничества. Активность мужчины позволяет их тандему справляться со значительным объемом работы. Он делает все быстро, поэтому выполнение их совместного проекта всегда вписывается в рабочий график. Женщина скрупулезно подходит к поручениям или целям. Это помогает своевременно выявить и исправить ошибки.
Как улучшить совместимость в работе
Начните сотрудничество с распределения обязанностей. Позвольте каждому отвечать за то, в чем он силен и компетентен.
Совместимость Натальи и Николая | ГОРОСКОПЫ 365
90%1. по Характеру
5+62. по НумерологииМеркурий Венера
НН3. по Буквам
100%Совместимость
в браке
90%Совместимость
в любви
90%100%
Совместимость в
любвиСовместимость в
браке
Тип отношений:«Надежные напарники»
Наталья и Николай – отличная пара! Они, как Бонни и Клайд, способны вдвоем выступить против целого мира, при этом легко переносят непростой характер партнера. Без преувеличения, оба находят друг в друге свой идеал. Он – брутальный и сильный, им можно гордиться, что очень важно для его второй половинки. А Николай ценит в своей избраннице сдержанность и способность к самопожертвованию во имя цели: такая не будет тратить деньги на туфли и помаду, когда они копят на его машину. В этой паре обычно выбирает Николай, Наталья же не способна противиться его харизме.
Благодаря общности взглядов на жизнь, союз обладателей этих имен лишен острых конфликтов. К совместной жизни и тем более к браку оба относятся очень ответственно. Для них обоих это не просто романтическое «единение двух любящих сердец», а что-то вроде общего бизнеса, где есть четкое распределение ролей и разграничение зон ответственности. Такой подход дает отличные результаты: дом – полная чаша, дети-отличники и собака с газетой в зубах. Другими словами, классическое «долго и счастливо».
Совет для Натальи
Совет для Николая
Секреты общения с Натальей
Никто так не нуждается в человеческом тепле и участии, как люди с чувствительным самолюбием. Вот только их иной раз безумно трудно убедить в искренности своих намерений, так что вряд ли стоит лишний раз пытаться залезть в душу к Наталье, лучше просто спокойнее относиться к ней. А вот ей самой не мешает быть чуточку поосторожней, ведь похвалами, лестью или даже душевностью и сочувствием от нее нередко можно добиться многого.
Секреты общения с Николаем
Если вы хотите узнать настоящее мнение Николая по какому-либо вопросу, попробуйте вызвать его на спор, во время которого его скрытность обычно бесследно испаряется. В разговоре он охотно может подхватить тему, касающуюся его увлечений, но смотрите, чтобы он при этом и вас не заразил своими эмоциями.
Все тайны Натальи
начало статьи
читать>
За внешним спокойствием имени Наталья скрывается значительный темперамент. Вполне возможно, все было бы иначе, не будь имя столь распространенным, как это отмечается в наши дни. А так его тихое начало и излишняя привычность делают имя малозаметным и потому так резко проявляется контраст со звучным и энергичным последним слогом. В результате имя Наталья – это тот самый омут, в тишине которого может вызреть не одна дюжина чертей как в плохом, так и в хорошем смысле этого слова.
Полная характеристика имени >
Все тайны Николая
начало статьи
читать>
Энергия этого имени обладает удивительной подвижностью, в ней странным образом общительность порою сочетается с безапелляционностью, веселость – со строгостью, легкость – с достаточной жесткостью и напряженностью. Все это часто приводит к тому, что характер Николая как будто целиком создан из противоречий, до того трудно бывает его понять. С другой стороны, это может найти свое отражение в его разносторонности и широте взглядов. Почти наверняка в общении с ним будет трудно отыскать какую-либо область, в которой он бы не имел своего собственного мнения. Впрочем, не надо представлять Колю этаким всезнайкой, просто это свойство любого быстрого ума, подчиняющегося более интуиции, чем логике. Кстати говоря, это утверждение легко проверить: достаточно выяснить, какую игру он предпочитает – «медленные» шахматы или «быстрые» шашки? Скорее всего, он выберет второе.
Еще о характере Николая >
1. по Характеру2. по Нумерологии3. по Буквам
Наталья
5
число имени
Меркурий
планента имени
Николай
6
число имени
Венера
планента имени
Наталья: расчет числа и планеты имени
Числовое соотвествие букв имени: Н — 6, А — 1, Т — 2, А — 1, Л — 4, Ь — 3, Я — 6
Расчет числа имени: 6 + 1 + 2 + 1 + 4 + 3 + 6 = 23 = 2 + 3 = 5
Числу 5 в нумерологии соответствует планета Меркурий
Наталья и Николай: совместимость по нумерологии 5 + 6 (Меркурий + Венера)
У пары мало общих интересов. Яркая эмоциональная девушка любит большие компании и активный отдых. Мужчина постоянно занят работой, а свободное время проводит дома. Но они умеют разделять обязанности: Пятерка ищет новые контакты и строит карьеру, ее избранник занимается хозяйством.
Партнер, склонный к тщательному планированию, не успевает за решающей интуитивно проблемы женщиной. «Общение на повышенных скоростях» раздражает его, а подруга не собирается снижать темп.
В постели для мужчины важна атмосфера, он не спешит и пытается выложиться полностью. Стремительная Пятерка не всегда замечает его усилия. Она не тратит время на предварительные ласки и сразу начинает активные действия.
1. по Характеру2. по Нумерологии3. по Буквам
НАтаЛья
НикоЛАй
Дополнительным тестом на совместимость имен считается самый простой: надо посмотреть, сколько именно букв (и каких) в именах мужчины и женщины совпадают. Общие буквы имен указывают на их общие увлечения, черты характера, хобби. Это дополнительный потенциал, который пара может реализовать.
Совместимость по буквам имен Наталья и Николай
В именах Наталья и Николай совпадают 3 буквы из 7 возможных (буквы Н, А, Л). Это свидетельствует о том, что партнеры при желании смогут найти достаточно много общего – это могут быть общие хобби, увлечения, досуг. А любые общие интересы крепко связывают влюбленных между собой, повышая их совместимость!
Согласно буквенной совместимости имен, у Натальи и Николая общие интересы могут быть основаны на:
- На общих интересах, которые приносят в жизнь гармонию и равновесие, а также обещают какую-либо пользу. Это может быть увлечение здоровым образом жизни, правильным питанием, чтением полезных книг.
- На совместных активных действиях и увлечениях, в основе которых лежит общение или взаимодействие с окружающим миром. Участие в проектах в качестве активистов или волонтеров, посещение мероприятий с большим количеством людей, участие в вечеринках с друзьями, родными, коллегами.
- На интересах, связанных с музыкой, пением или ораторским искусством, а также с общением с людьми: чем больше общения – тем лучше!
Home — ACCO
GO GOLD®
И ПОДАРИТЕ
. ..потому что дети не могут бороться с раком в одиночку.®
Американская организация по борьбе с детским раком
Создание истории, преобразование будущего
Спасибо за пожертвование!
Нам нужен ваш голос!
Осознание — необходимый первый шаг к переменам. За последние два года ACCO ежегодно получает более 40 постановлений штата о признании сентября месяцем осведомленности о детском раке по всей стране. Это возможно только с помощью таких людей, как вы: запрос на официальное провозглашение часто приходится исходить от жителя государства. Помогите нам придать детскому раку легитимность официального признания на государственном уровне.
Узнать больше
2023 Рубашки уже здесь!
Ежегодная сентябрьская кампания ACCO «Месяц осведомленности о детском раке» стартует 1 мая и продлится до сентября! Наш слоган «Потому что дети не могут бороться с раком в одиночку®» описывает ленты как в честь, так и в память, и их можно приобрести как с персонализацией, так и без нее!
Получите свои рубашки
Беги за добрым делом!
Зашнуруйте кроссовки и бегите (или гуляйте) навсегда! Второй ежегодный турнир ACCO GO GOLD® the RUN официально стартует 29 апреля.
м и продлится до 30 сентября! Проведите один из наших благотворительных забегов… или проведите их все… чтобы собрать средства для детей, больных раком.Узнать больше
Гала-концерт GO GOLD®
Выберите свой самый модный золотой наряд. Вас приглашают на волшебную ночь в отеле Boston Harbour 18 ноября 2023 года! Этот гала-концерт проводится в честь Лили, 6-летнего борца с В-клеточной острой лимфобластной лейкемией, и все вырученные средства будут переданы Американской организации по борьбе с детским раком. Не ждите слишком долго, количество ограничено!
Зарегистрируйтесь сейчас
Что приготовить?
Продемонстрируйте рецепт любимого ужина вашей семьи в будний день, фирменной закуски или рецепта печенья для особого случая с приложением ACCO «What’s Cookin’?» конкурс кулинарных книг! За пожертвование в размере 10 долларов ваш рецепт появится в нашей первой кулинарной книге. Каждый, кто пожертвует и отправит рецепт, будет в кулинарной книге, но пять специальных победителей будут отмечены за их творческое приготовление пищи и награждены трофеями.
Узнать больше
У Анники диагностировали нейробластому всего в 10 недель, и она борется с раком уже более 6 лет. Детский рак может заставить детей и семьи чувствовать себя одинокими, особенно когда низкий иммунитет означает изоляцию, чтобы оставаться в безопасности от опасных для жизни микробов и вирусов. Узнайте больше об Аннике и о том, как ACCO + Amazon меняет ситуацию к лучшему, чтобы ни один ребенок не боролся с раком в одиночку.
Помогите поддержать таких детей, как Анника, повышая осведомленность с помощью фирменных программ, таких как PJammin. Пижама — боевая форма для онкобольных детей. Слишком часто это битва в одиночестве, которая ведется в одиночестве в больничных палатах или ограничивается пребыванием дома месяцами, а то и годами. Помогите нам сообщить им, что они не одиноки.
Как мы можем помочь
Основание надежды
®Наши герои
Присоединяйтесь
Что вам следует знать
Последние новости
Извините, нет сообщений, соответствующих вашим критериям .
Наша миссия
Мы — сообщество семей, выживших и друзей, пострадавших от рака в детстве и юности. Мы предлагаем нашу поддержку сообщества, информацию, защиту. Мы их голос.
Изменение результата
Детский рак является основной причиной смерти детей, связанной с болезнью, в Соединенных Штатах и многих других странах. Из тех, кто выживет, две трети также будут страдать от хронических заболеваний из-за токсических побочных эффектов лечения рака, включая вторичный рак и другие опасные для жизни заболевания.
Проведите фирменное мероприятие ACCO
PJAMMIN®
Проведите мероприятие Pjammin® для детей, больных раком, в своей школе, офисе или где угодно!
Корпоративное мероприятие
Проведение фирменного корпоративного мероприятия — это отличный тимбилдинг для великого дела!
Go Gold®
Вашей группе, классу, команде, клубу, хору или любому другому легко организовать мероприятие Go Gold®!
Корпоративные сторонники
Amazon Йелсерт Майкрософт YouCaring
Ла Рош-Позе ПалмКо ГоринБрос Лофт
Матильда Джейн Servier
Amazon
В рамках нового сотрудничества Американская организация по борьбе с детским раком и Amazon чествуют детей с диагнозом рак, которые проявляют интерес к STEM. В течение сентября, в рамках Месяца осведомленности о детском раке, ACCO и Amazon подарят улыбки 30 детям в течение 30 дней, по одной на каждый день месяца, посредством захватывающих мероприятий, связанных с STEM, по всей стране. От имени каждого ребенка Amazon также будет делать пожертвования программам детской онкологии по всей Америке, стремящимся спасти их жизни.
Узнать больше
JelSert
С 2008 года Jel Sert, партнер ACCO, играет жизненно важную роль в обеспечении счастья онкобольных детей, одновременно продвигая нашу программу повышения осведомленности о «Золотой ленте». Зная об облегчении и радости, которые может принести ледяное угощение, особенно для детей, находящихся на лечении, Джел Серт щедро обеспечивает детские онкологические больницы постоянными поставками морозильных хлопьев Fla-Vor-Ice в морозильной камере, украшенной золотой лентой.
Подробнее
Microsoft
Американская организация по борьбе с раком детей (ACCO) благодарит нашего партнера — корпорацию Microsoft — за организацию невероятного мероприятия по сбору средств PJammin® для детей, больных раком!
Узнать больше
YouCaring
Программа YouCaring Compassionate Crowdfunding™ помогает семьям, столкнувшимся с финансовыми трудностями из-за детского рака, разработать и координировать персонализированную онлайн-кампанию по сбору средств. Революционные методы краудфандинга YouCaring разработаны для того, чтобы помочь вам пройти через процесс сбора средств без дополнительных комиссий, чтобы вы могли облегчить свое финансовое бремя и сосредоточиться на том, что действительно важно: помочь вашему ребенку победить эту ужасную болезнь!
Подробнее
La Roche-Posay
Стремясь повысить осведомленность и помочь семьям детей, проходящих лечение от рака, La Roche-Posay гордится партнерством с Американской организацией по борьбе с детским раком. Чтобы облегчить общение между детьми, проходящим лечение, и их близкими, La Roche-Posay пожертвует наборы с эмоциональными инструментами, предназначенными для того, чтобы помочь детям выражать свои чувства. Кроме того, La Roche-Posay также разместит на своем веб-сайте кнопку «Пожертвования», чтобы клиенты могли делать пожертвования непосредственно ACCO.
Подробнее
PalmCo
PALMCo упрощает задачу: каждому клиенту, зарегистрировавшемуся в PALMCo и ее дочерней компании Columbia Utilities, PALMco ежемесячно выплачивает пожертвование в размере 1,00 доллара США для поддержки важной миссии ACCO по предоставлению ресурсов, информации и поддержки. детям и семьям, пострадавшим от рака. После того, как вы зарегистрируетесь, все, что вам нужно сделать, это ежемесячно оплачивать счета за коммунальные услуги, и вы присоединитесь к борьбе с детским раком.
Подробнее
Goorin Bros
Компания Goorin Bros. Hats щедро пожертвовала набор высококачественных головных уборов для детей и подростков, борющихся с раком у детей. Если вы хотите, чтобы шляпа поднимала настроение вашему воину, используйте код скидки «БЕСПЛАТНАЯ ШЛЯПА» при посещении магазина ACCO.
Узнать больше
The Loft Entertainment Company
The Loft Entertainment — это компания по маркетингу знаменитостей и продвижению брендов, которая занимается подбором знаменитостей и влиятельных лиц для брендов, специализирующихся в области маркетинга знаменитостей, продвижения бренда и создания контента. и многое другое. В сентябре 2018 года The Loft + ACCO бросят вызов своим ключевым влиятельным лицам в онлайн-кампании по пожертвованию #OneGoodDollar для повышения осведомленности и финансирования программы ACCO.
Матильда Джейн
Дениз Демарчис, основатель линии одежды Matilda Jane Clothing (MJC), сказала: «Все дело в том, чтобы сохранить маленькую девочку… маленькой девочкой. Сохранить ее молодость. главное, принося ей счастье». Дениз умерла от рака, но, верная своему наследию, MJC теперь приносит счастье и маленьким девочкам, борющимся с раком. В сентябре 2018 года мы с гордостью представляем платье GO GOLD Matilda Jane Platinum, посвященное храбрости маленьких девочек, борющихся с раком, и их желанию сохранять женственность даже после выпадения волос. Платье Bennett, созданное двумя мамами-раками, украшено золотой тканью и золотой блестящей лентой, демонстрирующей золотую ленту как международный символ детского рака, а также дополнительными оборками и розовым кружевом для дополнительной порции девчачьей сладости. Доходы от покупки платья пойдут на пользу ACCO. Чтобы купить платье и узнать больше, посетите сайт www.matildajaneplatinum.com.
Узнать больше
Servier
Американская организация по борьбе с раком детей (ACCO) благодарна за поддержку компании Servier Pharmaceuticals — американской дочерней компании Servier Group, международной фармацевтической компании, управляемой некоммерческим фондом. В линейку препаратов Servier Pharmaceutical входит Oncaspar® (пегаспаргаза) — химиотерапевтический препарат, необходимый для успешного лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. ACCO благодарит компанию Servier за помощь в расширении наших программ Why Not Kids и Founding Hope, а также за предоставление ресурсов для реализации основных программ и услуг, направленных на удовлетворение насущных потребностей детей, проходящих лечение от рака.
Узнать больше
Erimish
В сентябре 2020 года компания Erimish и Американская организация по борьбе с детским раком начали сотрудничество с различными браслетами, вдохновленными самыми смелыми детскими борцами с раком. С индивидуальными стеками и одиночными играми для взрослых и подростков каждый найдет вариант! Независимо от того, выберете ли вы Go Gold® или раскрасите красочный вариант, вы сможете держать своего любимого воина рядом с собой с каждым из этих красивых дизайнов! Erimish щедро жертвует 50% каждого браслета или комплекта, проданных ACCO.
Чтобы начать делать покупки или узнать больше, нажмите кнопку ниже и найдите дизайн «Воин».Узнать больше
Открытие XL01126: мощного, быстрого, кооперативного, селективного, перорально биодоступного и проникающего через гематоэнцефалический барьер протеолиза, нацеленного на химерный деструктор богатой лейцином повторной киназы 2 | Биологическая и медицинская химия | ChemRxiv
13 июля 2022 г., Версия 2
Рабочий документ
Резюме
Киназа 2 с богатыми лейциновыми повторами (LRRK2) является одной из наиболее многообещающих мишеней для болезни Паркинсона. Стратегии нацеливания на LRRK2 в первую очередь сосредоточены на ингибиторах киназы типа 1, которые, однако, имеют ограничения, поскольку ингибированный белок может мешать естественным механизмам, что может привести к нежелательным побочным эффектам. Здесь мы сообщаем о разработке химер, нацеленных на протеолиз LRRK2 (PROTAC), кульминацией которых стало открытие деструктора XL01126, в качестве альтернативной стратегии нацеливания на LRRK2. Первоначальные конструкции и скрининг PROTAC на основе лигандов для лигаз E3 фон Хиппеля-Линдау (VHL), Cereblon (CRBN) и клеточного ингибитора апоптоза (cIAP) выявили лучшие деструкторы, содержащие конъюгированный с тиоэфиром лиганд VHL Vh201. Второй раунд исследований в области медицинской химии привел к квалификации XL01126 как быстрого и сильного разрушителя LRRK2 в нескольких клеточных линиях, со значениями DC50 в пределах 15–72 нМ, значениями Dmax в диапазоне 82–9.0%, а период полураспада составляет от 0,6 до 2,4 часов. XL01126 проявляет высокую клеточную проницаемость и образует положительно взаимодействующий тройной комплекс с VHL и LRRK2 (α=5,7), который компенсирует значительную потерю бинарной аффинности связывания с VHL и LRRK2, подчеркивая его сильную способность к деградации в клетках. Примечательно, что XL01126 биодоступен при пероральном введении (F=15%) и может проникать через гематоэнцефалический барьер после перорального или парентерального введения мышам. В совокупности эти эксперименты квалифицируют XL01126 как подходящий деградирующий зонд для изучения некаталитических и поддерживающих функций LRRK2 in vitro и in vivo и предлагают привлекательную отправную точку для будущей разработки лекарств.
Содержание
Дополнительный материал
Вспомогательная информация
Составные структуры первого поколения, Синтетические процедуры для PROTAC первого и второго поколения, используемые сокращения, рисунки, характеристики соединений
Комментарии
Этот сайт защищены reCAPTCHA и Google политика конфиденциальности [открывается в новой вкладке] open_in_new и Условия использования [откроется в новой вкладке] open_in_new применять.
Примечания к версии
Рукопись была отредактирована следующим образом: 1. Новые данные о деградации в клеточной линии нейробластомы SH-SY5Y добавлены на новый рисунок S7 и обсуждаются на странице 10. 2. Рисунок 1 был переставлен без изменения содержания. 3. Концентрации на рисунке 2 были изменены (например, 33 нМ изменены на 33 нМ). 4. Рисунок 4 был заменен правильными блотами (4-часовые блоты скрининга и данные количественного определения), поскольку мы отметили честную ошибку, из-за которой ранее по ошибке использовались 24-часовые блоты.