Задача математики в начальной школе — научить детей решать примеры на четыре арифметических действия: сложение, вычитание, умножение и деление. Школа учит детей считать письменно, но не менее важно развивать навыки устного счёта. В тренажёре удобно учить умножение и деление в пределах 100 и практиковаться в устном счёте в рамках программы математики начальной школы. Режимы повышенной трудности помогут старшеклассникам закрепить вычислительные навыки, необходимые при решении задач по геометрии и тригонометрии.

Базовый курс математики

Тренажёр устного счёта развивает математические навыки, а курс «Математика начальной школы» даёт конкретные математические знания. В курсе сформулированы основополагающие термины и правила, без которых немыслимо изучение математики старших классов:

• Деление
• Сложение
• Умножение
• Вычитание
• Больше, меньше

Развивайте память и концентрацию

В жизни мы ежедневно сталкиваемся с задачами, требующими быстрого решения. Продавец взвесил яблоки и назвал стоимость. Если он ошибся, у нас есть несколько секунд, чтобы его поправить, прежде чем оплатить покупку. Онлайн-тренажёр устного счёта развивает скорость реакции, тренирует память и концентрацию, позволяет довести навыки устного счёта до автоматизма.

Тренируйте только нужное

Выбирайте в Тренажёре устного счёта нужные арифметические действия и один или несколько множителей, делителей, слагаемых или вычитаемых. Используйте настройки тренажёра для тренировки устного счёта с заданным числом, прохождения полного теста по таблице умножения, решения примеров повышенной сложности с отрицательными числами или устного счёта с большими числами.

Опирайтесь на подсказки

Тренажёр устного счёта не только удобный инструмент контроля знаний, но и надёжный помощник в освоении и развитии математических навыков. По ходу онлайн-теста тренажёр выводит для каждого примера подсказки: состав числа или конкретные математические выражения, дополняющие пример.

Регулируйте сложность примеров

Тренируйте сложение и вычитание в пределах двадцати или включите режим «Большие числа» и считайте в пределах ста с переходом через десятки. Регулируйте трудность примеров на умножение и деление: оставайтесь в рамках таблицы умножения или умножайте и делите в т.ч. и на двузначные числа. Используйте переключатель «Отрицательные числа» для добавления в примеры чисел меньше нуля.

Учитесь играючи!

Развивающие и образовательные игры — сила. Фокусировка внимания и позитивная мотивация в игре гарантируют крепкое усвоение материала.

Мы позаботились о простоте и удобстве тренажёра для детей и постарались оптимизировать его для мобильных устройств и планшетов. Для самых маленьких пользователей, которым сложно сохранять концентрацию, мы сделали возможность ограничить тест пятью вопросами и добавили в тренажёр космонавта, звёздочки, звуки, анимацию и конфетти.

Начать тест

шаблонов счета | Группа развивающей математики

Предоставление соответствующих развитию детей младшего возраста (в возрасте 5-8 лет) занятий со словами, количеством, символами, отношениями и операциями является очень важным первым шагом в развитии чувства числа. Каждый месяц DMG будет фокусироваться на одной из важных концепций и предлагать идеи и упражнения, которые вы можете использовать со своим ребенком или учениками в числовых концепциях и операциях.

Эти важные понятия создают ранние основы математического мышления. «Числочувствие иногда определяется как наличие хорошей интуиции в отношении чисел и их взаимосвязей. Он развивается постепенно в результате изучения чисел, визуализации их в различных контекстах и ​​связывания их способами, не ограниченными традиционными алгоритмами» (Хауден 19).89 стр. 11). Чувство чисел напрямую способствует способности решать проблемы и гибкому мышлению в числовых ситуациях. Уверенность в себе и позитивное отношение, проявляемые детьми с хорошими представлениями о числах, резко контрастируют с неуверенностью многих старшеклассников и взрослых, которые все еще полагаются на счет на пальцах (Van de Walle, 1990). Чувство числа можно и нужно продвигать и развивать посредством обучения, учебных программ и оценивания.

СЛОВО    КОЛИЧЕСТВО    СИМВОЛ    ОТНОШЕНИЯ    ОПЕРАЦИИ

Август 2007 г.
В этом месяце мы сосредоточимся на
WORD

Схемы устного счета
Гельман и Галлистел (1978) рассматривают счет как схему в смысле Пиаже. То есть счет становится механическим способом произнесения чисел, не обязательно развивающим понимание количества.

Чтобы сосчитать до 100, ребенку необходимо знать:

• однозначная последовательность от одного до девяти
• переходов обозначаются девяткой (например, девятнадцать сигнализирует об окончании подросткового периода и начале новой серии)
• условия перехода для новой серии (например, двадцать следует за девятнадцатью)
• правила создания нового ряда (например, двадцатые и все последующие ряды генерируются путем объединения члена перехода с, в свою очередь, каждым членом в последовательности из одной цифры)
• исключения из правил (11-15)

Дети, поступающие в школу, обычно умеют считать до девяти, если не до девятнадцати (Fuson 1988). Однако у многих детсадовцев не будет второго компонента, указанного выше, и в результате они будут чрезмерно расширять свои правила счета (т. Е. Делать ошибки, обусловленные правилами, такие как девятнадцать, десять, одиннадцать или двадцать девять, двадцать десять, двадцать одиннадцать ») , Большинство также не будет знать термины декады, чтобы начать новую серию (например, они считают до двадцати девяти и останавливаются, потому что они не знают, что будет тридцать) Действительно, только в первом классе многие дети осознают, что декада серия параллельна однозначной последовательности (например, шесть + десять, семь + десять, восемь + десять) и осваивает декады (например, за двадцатью следует двадцать + один, двадцать + два) Наконец, исключения из шаблонов счета часто вызывают трудности, Например, пятнадцать чаще всего пропускают среди подростков (Fuson 1988).

СЛОВА ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ

Возраст и диапазон счета
2–3 года. 1 — 3
Дошкольный 1 — 10
Детский сад 1 — 20 Назад с 5
Класс 1 Диапазон счета 1-100 Назад с 10
90 2 Диапазон счета 1-100 2 класс

Устный счет вперед
• Читайте книги по счету, пойте песни, рассказывайте детские стишки
Примеры книг:

Оливия считает Ян Фалконер
Десять черных точек от Donald Crews
Очень голодный гусеница от Эрика Карла
Рыбные глаза от Lois Ehlert
Counting Crocodiles Bydy Sierra
The Ms Brand Chocolate Cholalts Cancestting Cancestting Cancestting Book Bargara. Я умею считать 100 кроликов, и ты тоже умеешь Синди Секерес
Давай посчитаем Тана Хобан

Пример песни:
«Пикник с божьей коровкой» — Улица Сезам.

Примеры детских стишков:
«1-2 Застегни мой ботинок»
«Одна картошка, две картошки»

Устный обратный счет
• Читайте книги по счету, пойте песни, рассказывайте детские стишки
Примеры книг:

Пять обезьянок прыгают на кровати Эйлин Кристелоу
10 резиновых утят Уильям Б. Уинберн
Двадцать — это слишком много Кейт Дьюк

Пример песни:
«Пять крапчатых лягушек».

Примеров детских песенок:
«5 обезьянок прыгают по кровати»
«Десять в постели»

Дополнительные задания:
• Повторение числовых слов в последовательности
Повторяйте за мной: «Один, два, три»
Добавляйте числовые слова по мере того, как они усваивают последовательность

• Начинайте с разных чисел
Скажите: «Я буду считать, и я хочу, чтобы вы сказали это за мной.
«Девять, десять. Давай сделаем это снова. Девять, десять.»
Выполнить для строк со счетными словами до 5. Измените последовательность в зависимости от возраста ребенка.

Меняйте последовательность в зависимости от возраста ребенка. По мере взросления ребенок должен уметь считать, начиная с разных чисел. Например: ребенок детского сада должен уметь считать, начиная с 10 и считая до 20. Следите за переходами для детей старшего возраста. Если вы слышите паузу ребенка при переходе от 9 к 10, или от 19 к 20, или от 29 к 30, вы знаете, что он понимает, что нужно что-то изменить, но он/она еще не уверен в переходных словах. Помогите ребенку, заставив его/ее выучить механический счет от 10 до 100.

• Подготовьте кубик с числами от 0 до 5.
Попросите ребенка бросить кубик. Взрослый говорит числовое слово. Затем ребенок считает до этого числа. Вы также можете попросить ребенка прыгать, когда он/она называет число, или хлопать в ладоши, когда он/она считает.

• Используйте ручную марионетку, чтобы делать ошибки в счете, и пусть ребенок слушает ошибки в счете. Убедитесь, что считаете вперед и назад в правильном для ребенка диапазоне. При подсчете начинают с разных чисел.

• Поиграйте с ребенком в эхо-игру. Назовите три числа подряд и попросите ребенка повторить их. Когда ребенок научится это делать, «продолжайте считать». Скажите три числа, а затем ребенок продолжает считать еще три. Вы также можете чередовать счеты.

ДОРОЖНЫЕ

Симулятор климатических решений En-ROADS

En-ROADS — это симулятор глобального климата, который позволяет пользователям исследовать влияние примерно 30 политик, таких как электрификация транспорт, ценообразование на выбросы углерода и совершенствование методов ведения сельского хозяйства — на сотни факторов, таких как цены на энергоносители, температура воздуха, качество и повышение уровня моря.

Программа En-ROADS, разработанная Climate Interactive, MIT Sloan Sustainability Initiative и Ventana Systems, представляет собой Модель системной динамики тщательно основана на лучших доступных научных данных и откалибрована по широкому спектру существующих комплексная оценка, климатические и энергетические модели. En-ROADS запускается на обычном ноутбуке за доли секунды, свободно доступен в Интернете, предлагает интуитивно понятный удобный интерфейс и доступен более чем на дюжине языков.

En-ROADS помогает людям установить связь между вещами, которые им небезразличны, и доступными возможностями для обеспечения устойчивости. будущее. Пользователи могут быстро увидеть долгосрочные последствия глобальной климатической политики и действий, которые они себе представляют. Цель? Сломать через шум и снабдить выборных должностных лиц, лидеров бизнеса и других знаниями, необходимыми им для реализации справедливого и высокоэффективные климатические решения. Вы можете узнать больше о науке, лежащей в основе симулятора, здесь.

Откройте симулятор En-ROADS ❯

Знакомство с En-ROADS меняет то, как люди думают об изменении климата и как они относятся к нему на интуитивном уровне. В правительстве офисах по всему миру, в аудиториях и залах заседаний, мы видели, как тестирование альтернативных сценариев побуждает пользователей поднимитесь и примите меры. Более 300 000 человек в 85 странах, в том числе более 130 членов Конгресса США, приняли время использовать En-ROADS. Помимо цифр, рецензируемые исследования показали, что те, кто взаимодействует с En-ROADS, имеют возможность действовать, с более прочной связью и улучшенным пониманием. вопросов климата.

En-ROADS можно использовать индивидуально в Интернете, но чаще всего он используется как часть организованного группового обучения: семинар En-ROADS по изменению климата, игра-симулятор климатических действий или Управляемое задание En-ROADS. Эти интерактивные мероприятия помогают участникам получить ключевую информацию от симулятора, принять новые точки зрения и вселить обоснованную надежду в веселый и увлекательный формат. Этот опыт может быть предложен лично или через онлайн-платформы, и все материалы бесплатны.

Мы рекомендуем вам присоединиться к нашим онлайн-тренингам, чтобы узнать больше об En-ROADS, связанном с ним опыте и многом другом. Наши тренинги охватывают: динамику климатических и энергетических систем, междисциплинарные климатические решения, расширенные советы по упрощению формальностей и многое другое.

Присоединяйтесь к нашей бесплатной программе обучения ❯

Посмотрите трехминутную демонстрацию его работы и функций ниже.

Новые серии высокоэффективных тренажёров Узоровой

Одна из «больных» тем у многих школьников, причём не только у малышей — почерк. Учителя снижают отметки, когда буквы и цифры неправильного и разного размера, выходят за линии, написаны с разным наклоном. Часто непонятно, какая буква написана, и это расценивается как орфографическая ошибка.

Плохой почерк снижает скорость письма, и дети быстро утомляются, часами сидят над домашним заданием и испытывают отвращение к своим тетрадкам.

Формирование почерка – продолжительный процесс. Он начинается в раннем возрасте (когда ребенок впервые берет в руки пазлы, мозаику, пластилин, карандаш) и заканчивается только в возрасте 20-25 лет.

На процесс формирования и закрепления почерка влияют: 

• Анатомические и физиологические особенности ребенка. Какой рукой он пишет (правой, левой, обеими), как держит ручку при письме, какого размера у него ладони и пальцы рук, какова привычная поза при написании текстов и пр.
• Тип темперамента. Характер, усидчивость, глубина концентрации определяют почерк человека. Например, почерк детей-холериков очень часто неразборчивый, буквы неровные, «скачущие», имеют разный размер. У флегматиков, напротив, написанные слова и строки получаются ровными, четкими, одинаковыми и очень аккуратными.
• Качество и количество письменной практики. Чем чаще ребенок будет писать и при этом стараться, тем более четким и красивым будет его почерк. Под качеством письменной практики понимается правильная поза при письме, удобное расположение листа бумаги на плоскости и усидчивость ученика.

Предлагаем вам книги новой серии О.В. Узоровой, Е.А. Нефёдовой «Тренажёр по чистописанию»

3000 примеров для начальной школы с ответами и методическими рекомендациями

Новые высокоэффективные учебные тренинги для групповой и индивидуальной работы известных педагогов-практиков О.В. Узоровой и Е.А Нефёдовой – авторов более 500 учебных пособий.

В новой серии представлен материал по всем базовым темам курса математики начальной школы:

• устный счёт
• табличное умножение и деление
• внетабличное умножение и деление
• счет в пределах десятка
• счет в пределах 20 с переходом через десяток

Впервые материал пособий сопровождаются методическими рекомендациями, которые размещены на второй и третьей сторонках обложки. Подробные авторские пояснения раскрывают способы эффективной организации работы с пособиями в классе и дома. Кроме того, авторы дают возможность провести диагностику знаний ребёнка по математике в по итогам каждой четверти с 1 по 4 класс и советуют, как восполнить те или иные пробелы в знаниях учащихся начальной школы и довести до автоматизма навыки счёта.

Для удобства и быстрого контроля правильности решения взрослым или самим учеником в конце каждой книги даны ответы.

Расскажите друзьям:

Отправьте новость
на email:

Политика публикации отзывов

Приветствуем вас в сообществе читающих людей! Мы всегда рады вашим отзывам на наши книги, и предлагаем поделиться своими впечатлениями прямо на сайте издательства АСТ. На нашем сайте действует система премодерации отзывов: вы пишете отзыв, наша команда его читает, после чего он появляется на сайте. Чтобы отзыв был опубликован, он должен соответствовать нескольким простым правилам:

1. Мы хотим увидеть ваш уникальный опыт

На странице книги мы опубликуем уникальные отзывы, которые написали лично вы о конкретной прочитанной вами книге. Общие впечатления о работе издательства, авторах, книгах, сериях, а также замечания по технической стороне работы сайта вы можете оставить в наших социальных сетях или обратиться к нам по почте [email protected].

2. Мы за вежливость

Если книга вам не понравилась, аргументируйте, почему. Мы не публикуем отзывы, содержащие нецензурные, грубые, чисто эмоциональные выражения в адрес книги, автора, издательства или других пользователей сайта.

3. Ваш отзыв должно быть удобно читать

Пишите тексты кириллицей, без лишних пробелов или непонятных символов, необоснованного чередования строчных и прописных букв, старайтесь избегать орфографических и прочих ошибок.

4. Отзыв не должен содержать сторонние ссылки

Мы не принимаем к публикации отзывы, содержащие ссылки на любые сторонние ресурсы.

5. Для замечаний по качеству изданий есть кнопка «Жалобная книга»

Если вы купили книгу, в которой перепутаны местами страницы, страниц не хватает, встречаются ошибки и/или опечатки, пожалуйста, сообщите нам об этом на странице этой книги через форму «Дайте жалобную книгу».

Если вы столкнулись с отсутствием или нарушением порядка страниц, дефектом обложки или внутренней части книги, а также другими примерами типографского брака, вы можете вернуть книгу в магазин, где она была приобретена. У интернет-магазинов также есть опция возврата бракованного товара, подробную информацию уточняйте в соответствующих магазинах.

6. Отзыв – место для ваших впечатлений

Если у вас есть вопросы о том, когда выйдет продолжение интересующей вас книги, почему автор решил не заканчивать цикл, будут ли еще книги в этом оформлении, и другие похожие – задавайте их нам в социальных сетях или по почте [email protected].

7. Мы не отвечаем за работу розничных и интернет-магазинов.

В карточке книги вы можете узнать, в каком интернет-магазине книга в наличии, сколько она стоит и перейти к покупке. Информацию о том, где еще можно купить наши книги, вы найдете в разделе «Где купить». Если у вас есть вопросы, замечания и пожелания по работе и ценовой политике магазинов, где вы приобрели или хотите приобрести книгу, пожалуйста, направляйте их в соответствующий магазин.

8. Мы уважаем законы РФ

Запрещается публиковать любые материалы, которые нарушают или призывают к нарушению законодательства Российской Федерации.

Понимание Y+ для моделирования CFD

Yplus — важный параметр, который необходимо учитывать при любом моделировании CFD для получения хороших результатов. Вот формулы для Y+ и соответствующие термины:

Для получения полного курса, включая текущее обсуждение и многое другое, пожалуйста, подпишитесь на:

Но я вижу, что люди вокруг слепо следуют некоторым рекомендациям, которые не применимы к их случаям. И они заканчиваются проблемами сходимости и точности решения и т. д.

1. Например, если одна ситуация применима для некоторых дел, но не может быть применима к делам, которые он или она решает. Например, если вы решаете обтекание тупого тела, то в этом случае основное сопротивление возникает из-за давления, а не поверхностного трения или пограничного слоя. Так что тонкая настройка сетки пограничного слоя не даст вам большого преимущества.
2. Для течений с очень большими числами Рейнольдса, где пограничный слой становится очень тонким и его влияние не существенно.
3. Для потока с большим числом Маха, следовательно, число Рейнольдса также очень велико, пограничный слой снова тонкий, и результаты зависят от разрешения ударной волны, а не от разрешения пограничного слоя.
4. Поток без разделения, и все же вы пытаетесь с Y+ порядка 1 или меньше. В этом случае вы увеличиваете ошибку округления. Это будет контрпродуктивно, поскольку вы не понимаете физику потока.
5. Когда вас не интересует коэффициент аэродинамического сопротивления, но вы пытаетесь добиться высокого разрешения в пограничном слое. В этом случае вы не получаете большого преимущества, так как интересующие вас параметры потока не зависят от потока в пограничном слое. А точнее физика течения вне пограничного слоя. Например, коэффициент подъемной силы.

Теперь я хочу указать вам, ребята, на статью о функциях гибридной стенки, также известной как универсальная функция стенки, которая действует во всех зонах пограничного слоя (вязкой подслой, буферный слой и слой бревен)

Гибридная стена Функции

В статье выше вы увидите, что теперь новая функция гибридной стены применима для всех значений Y+. Но имейте в виду, что эти функции гибридной стены предназначены для моделей типа SA и K-Omega (включая SST). Однако модели типа K-Epsilon предназначены для настенных функций, т. е. Y+ >30. Но с помощью одного уравнения для моделей K-Epsilon вы можете интегрировать их в вязкий подслой. В этом случае для моделей типа K-Epsilon требуется Y+<0,2. Это также известно как усиленная обработка стен.

Теперь, основываясь на приведенной выше статье, вы можете видеть, что строгое значение Y+ < 2 для модели SST и Y+ < 1 для модели SA теперь не является обязательным. Таким образом, сохранение Y+ до 10 даст вам те же результаты, что и сетка с Y+ ~ 1.

Также обратите внимание, что для моделирования перехода (от ламинарного к турбулентному переходу) вам нужна сетка с Y+ < 1 везде вместе с требованием мелкой сетки в потоке. мудрое направление.

Основываясь на приведенном выше обсуждении, я хотел бы дать вам несколько рекомендаций/лучших практик:

1.  Оставьте Y+ ниже 10 для вязких преобладающих потоков с отрывом.
2. Используйте Y+ < 1 для предсказания перехода и расчетов теплопередачи.
3. Используйте Y+ < 10 для модели SST (в основном для моделей на базе омега)
4. Использовать модель K-Epsilon с масштабируемыми функциями стены (опция по умолчанию в новой версии Fluent). Он будет поддерживать Y+ выше 11,06, чтобы не страдать от ограничений старых стандартных функций стены. Более того, теперь вы можете выполнять последовательное уточнение сетки, что было невозможно при использовании стандартных ВФ.

Теперь я хотел бы дать вам некоторые результаты, которые я прогнал на Ahmed Body с Hexa Mesh с Y+ < 1 и Y+ ~ 10.

Вот изображение Mesh:

Увеличенный вид в пограничном слое ):

Увеличенный вид пограничного слоя (для сетки Y+10):

Вот график экспериментальных профилей скорости в различных местах. Мы сравним профиль скорости при X = -123 мм для двух значений Y +, то есть 1 и 10. Вы можете получить экспериментальные профили из Экспериментальные профили скорости в разных осевых положениях

Вот результаты для реализуемой моды K-Epsilon при X = -123 мм:

См. расположение X = -123 и соответствующую сетку для Y+ = 1 и Y+ = 10 Mesh.

Вид Y+ =1 сетка с линией для графика XY при X = -123 мм,

Увеличенный вид Y+ =1 сетка с линией для графика XY при X = -123 мм,

Вид Y+ =10 сетка с линия для графика XY при X = -123 мм,

Увеличенный вид сетки Y+ = 10 с линией для графика XY при X = -123 мм,

А вот сравнение коэффициента сопротивления:

Вы видите, что разница между Y+ = 1 и Y+ = 10 составляет около 2,5%. И имейте в виду, что модели типа К-Эпсилон не используют гибридные функции стены, а работают с зачарованной стеной. И, согласно руководству пользователя Fluent, значение Y+ не должно превышать 3–5.

Вот профиль скорости для модели SA:

А вот сравнение коэффициента сопротивления:

Которое показывает менее 1,5% ошибки между +1 и Y+10 результатов.

Вот профиль скорости для модели SST:

Сравнение коэффициентов сопротивления показывает 2%-ную ошибку между сетками Y+1 и Y+10.

Вот контурный график Y+ для Y = +1 и Y = +10 сеток.

Сетка Y+1:

Сетка Y+10:

На основании вышеизложенного мы можем заключить, что не всегда необходимо использовать сетку Y+ <1 для достижения лучших результатов. С функциями гибридной стены вы можете без особых проблем использовать сетку до Y+ 10. Это также уменьшит соотношение сторон и количество мешей. Это обеспечит хорошую сходимость за меньшее время. При сохранении той же точности, что и при Y+ = 1 меш.

Вот калькулятор Y+ для , вычисляющий значение Y+ для высоты первой ячейки на основе расстояния до первой ячейки и числа Рейнольдса, и для вычисления высоты первой ячейки на основе заданного значения Y+ и числа Рейнольдса. Это разработано в Excel, так что вы можете использовать его очень легко.

Калькулятор Y+

Некоторые распространенные ошибки, допускаемые CFD-разработчиками:

1. Создание сетки с требуемым значением Y+, но затем размещение следующей ячейки за пределами граничного слоя. Пожалуйста, имейте в виду, что пограничный слой не может быть разрешен только одной точкой. Вам нужно поставить не менее 10-15 точек для Y+ ~ 10 сетки и до 40 узлов для Y+ ~ 1.
2. Попытка создать очень мелкую сетку с Y+ ~ 1 для сверхзвуковых течений, когда вклад пограничного слоя незначителен.
3. Создание сетки Y+ = 1 для всех моделей турбулентности. Разные модели турбулентности предъявляют разные требования к значениям Y+. Даже значения Y+ различаются между двумя моделями турбулентности для одной и той же сетки. Это связано с тем, что для разных моделей турбулентности рассчитывается скорость трения.
4. Для переходных потоков, создающих сетку с максимальным Y+ < 1, но не обеспечивающих достаточное количество точек в направлении потока. Это позволит вычислить неправильное местоположение точки перехода и, следовательно, увеличить или уменьшить эффекты трения из-за турбулентности.
5. Недостаточно точек в вязком подслое. Это означает, что мы неправильно разрешаем профиль скорости в вязком подслое. Для некоторых случаев это может быть критично. Так что постарайтесь хотя бы поставить 3-5 баллов в вязком подслое. Вот график XY для профиля скорости для K-эпсилон с реализуемой моделью с меньшим количеством узлов в вязком подслое. это не разрешит подслой должным образом, и вы сможете получить отрицательные значения скорости в пограничном слое.

Запуск 20 000 симуляций за 3 дня для ускорения разработки лекарств на ранних стадиях с помощью AWS Batch кандидат биофизической химии и Витаутас Гапсис, руководитель проектной группы в Институте биофизической химии им. Макса Планка в Геттингене.

Открытие лекарств на ранней стадии помогает идентифицировать соединения и оптимизировать их для дальнейшей разработки новых лекарств в рамках фармацевтических исследований. То, что раньше было медленным и исключительно ручным процессом открытия, включающим трудоемкий химический синтез, теперь ускоряется с помощью автоматизированного проектирования лекарств (CADD). В прошлом наиболее широко использовался метод, называемый молекулярным докингом. Несмотря на свою скорость, молекулярная стыковка менее точна по сравнению с моделированием молекулярной динамики (МД), где динамика взаимодействия белок-лиганд моделируется в явном виде в атомарных деталях. Эта точность делает CADD жизнеспособным и масштабируемым вариантом.

В этой записи блога мы опишем, как можно ускорить поиск лекарств на ранних стадиях, а также оптимизировать затраты с помощью двух популярных пакетов с открытым исходным кодом, работающих в масштабе AWS. Мы использовали GROMACS, который выполняет молекулярно-динамическое моделирование, и pmx, пакет для расчета свободной энергии от группы вычислительной биомолекулярной динамики в Институте Макса Планка в Германии.

Ускорение открытия новых лекарств с помощью CADD

Для каждого из десятков тысяч потенциальных соединений в процессе разработки лекарств на основе МД моделирование помогает выбрать кандидатов для следующих доклиническая разработка стадия. Эта более поздняя стадия намного более дорогостоящая, и поэтому можно протестировать только несколько сотен соединений. Применение критериев отбора на начальных этапах открытия является ключом к тому, чтобы сосредоточиться на правильных кандидатах для более поздней стадии клинической разработки, которая фокусируется только на нескольких соединениях.

Рисунок 1: Этапы процесса разработки лекарств.

Исторически ранние этапы моделирования выполнялись на статической локальной общей вычислительной инфраструктуре. Сегодня все больше исследовательских учреждений обращаются к облаку AWS в качестве масштабируемой альтернативы, которая является экономически эффективной и обеспечивает более быстрое получение результатов.

Оптимизация затрат и времени выполнения

В сотрудничестве с командой из Max Planck мы провели ансамбль из двадцати тысяч симуляций молекулярной динамики, оценивающих свободную энергию соединений, подобных лекарствам, связывающихся с белками-мишенями. Мы добились этого за 3 дня, используя инновационную настройку для одновременного использования нескольких регионов AWS. Использование нескольких регионов AWS дало результат, который был не только недорогим, но и быстрым. Оптимизация обеих этих переменных важна, если мы хотим быстрее вылечить болезнь.

Выбор экземпляра с помощью общих тестов

Локальные вычислительные среды HPC, как правило, однородны в отношении ресурсов ЦП и ГП для каждого узла. Они также, как правило, используют самые современные процессоры и несколько графических процессоров во время закупки, чтобы максимально использовать вычислительные ресурсы в центре обработки данных.

Однако в AWS существует гораздо больший выбор типов инстансов (в настоящее время более четырехсот), оптимизированных для различных вариантов использования. Поскольку наш ансамбль включает около 20 000 заданий, необходимо максимизировать не производительность отдельного моделирования. Вместо этого мы стремимся свести к минимуму время, необходимое для запуска всего комплекса, сохраняя при этом минимальные затраты. Чтобы определить, какие инстансы AWS предлагают хорошее соотношение цены и производительности с GROMACS, команда Max Planck протестировала десятки различных типов инстансов, используя набор систем моделирования эталонных показателей.

Рис. 2. Производительность GROMACS 2020 в зависимости от стоимости экземпляра для эталонного теста на экземплярах CPU (открытые символы) и GPU (закрашенные символы). Серые линии показывают одинаковое соотношение производительность/цена с лучшими вариантами слева вверху. Источник: «GROMACS в облаке: от традиционных высокопроизводительных вычислений к глобальному параллелизму».

Данные показали, что «обычные» высокопроизводительные экземпляры ЦП или ГП на самом деле были , а не лучшим выбором для одной симуляции. Это связано с тем, что GROMACS достигает наилучшей производительности при определенном соотношении ядер ЦП и ГП. Анализ показал, что семейство инстансов G4dn с оптимизированной графикой занимает первое место по соотношению производительности и цены. Для более подробного ознакомления с нашим бенчмаркингом с одним узлом, пожалуйста, посетите запись блога Запуск GROMACS на инстансах GPU: цена-производительность с одним узлом.

Сравнительный анализ систем белок-лиганд, используемых в группе по открытию лекарств

Эти первоначальные контрольные показатели послужили основой для следующего шага в планировании моделирования в рамках первой стадии разработки нового лекарственного средства: моделирования взаимодействия белков-лигандов соединений и оценки их свободной энергии связывания.

В полном ансамбле мы смоделировали восемь комплексов белок-лиганд, чтобы получить в общей сложности 1656 различий в свободной энергии. Каждый из них включал в общей сложности 12 симуляций — прямой и обратный переход трех реплик с учетом двух сред лиганда — сольватированных в воде и связанных с активным центром белка. В общей сложности это означало запуск 19872 симуляции.

В таблице ниже показано сравнение различных типов экземпляров, на которых запущена самая большая система в моделировании, «shp2» со 107 тыс. атомов.

Рис. 3. Время выполнения и цена за разницу в свободной энергии (спотовые инстансы во время сравнительного анализа) для системы из 107 000 атомов для выбранных инстансов.

Таблица 1. Время выполнения и цена за задание (инстансы по запросу и спотовые инстансы на момент сравнительного анализа) для системы на 107 000 атомов для выбранных инстансов.

	p4dn.24xl	g4dn.xl	g4dn.2xl	g4dn.4xl	g4dn.8xl	g4dn.16xl	c5.4xl	c5.24XL	c5a.24xl
$/работа OD	159,6 $	50,4 $	48,0 $	57,6 $	87,6 $	165,6 $	117,0 $	182,4 $	223,2 $
$/работа Спот	49,8 $	16,8 $	16,2 $	19,2 $	28,2 $	51,6 $	46,2 $	70,8 $	94,8 $
время выполнения	6. 1ч	12,9ч	8,5ч	6,6ч	6,0ч	6,0ч	26.4ч	8.0ч	9,6ч

В таблице 1 показано, что экземпляры графического процессора могут достичь времени оборота для одного запуска 6 часов. Из-за того, что симуляция может быть разделена и выгружена на графические процессоры в зависимости от используемой версии GROMACS, симуляция не может получить столько преимуществ от экземпляров, которые имеют несколько графических процессоров. Вы можете узнать больше о том, как GROMACS использует ЦП и ГП, в нашем предыдущем посте — Запуск GROMACS на экземплярах ГП.

Из этого исследования мы узнали, что семейство инстансов G4dn имеет наилучшее соотношение цены и производительности. В исследовании сродства привязки наша цель состояла в том, чтобы найти баланс между временем до получения результата и экономической эффективностью, найдя спотовые инстансы, которые могут завершить работу менее чем за 10 часов. Учитывая эти два ограничения — инстансы с лучшим соотношением цены и качества и способные завершить обработку менее чем за 10 часов — мы использовали инстансы G4dn.2xlarge, G4dn.4xlarge и G4dn.8xlarge. Мы также использовали инстансы c5.24xlarge для дополнительной емкости, поскольку они имели приемлемое соотношение цены и производительности и могли выполнять наши симуляции в отведенное время.

Оптимизация для 20 000 симуляций

Поскольку каждое задание может выполняться как независимый контейнер в AWS Batch, мы знали, что сможем достичь высокого уровня параллелизма. Поскольку каждое задание не требовало больших объемов полезных данных, мы смогли использовать всю глобальную инфраструктуру AWS для обеспечения необходимых мощностей, развернув более 25 регионов и 81 зону доступности.

Чтобы упростить операции запуска такого большого количества симуляций, мы решили разделить прогоны в зависимости от размера системы.

В соответствии с рекомендациями для спотовых инстансов мы включили несколько типов инстансов (от g4dn. 2xlarge до g4dn.8xlarge, а также инстансы c5.24xlarge для дополнительной емкости) в наши вычислительные среды и позволили планировщику выбирать из нескольких пулов емкости и максимизировать наше использование в регионе, даже если это подразумевает несколько более высокую стоимость за работу.

В частности, мы запускали большие системы на более чем 3500 экземплярах GPU и 1000 экземпляров CPU в 6 регионах за один день. На следующий день мы запустили системы малого и среднего размера на 4500 экземплярах ЦП, а все оставшиеся системы — на экземплярах ЦП на третий день. Вы можете увидеть кривые производительности на рис. 4, рис. 5 и рис. 6.

Рис. 4. Количество экземпляров в ходе выполнения ансамбля.

Рис. 5. Количество типов экземпляров в ходе выполнения ансамбля.

Рис. 6. Количество заданий в ходе выполнения ансамбля.

Результаты

В рамках нашего исследования сродства связывания мы выполнили 20 000 заданий в течение трех дней. Используя эталонные тесты и выбрав оптимальные спотовые инстансы, мы смогли снизить затраты до 16 долларов США за разницу в бесплатной энергии (значение ∆∆G). Поскольку мы решили расширить набор экземпляров для сокращения времени решения, мы достигли среднего значения в 40 долларов США/∆∆G.

С помощью AWS Batch мы смогли создавать пулы ресурсов в разных регионах AWS по всему миру и управлять оркестровкой внутри региона. К концу этого стало ясно, что мы можем добиться как очень быстрого времени настенных часов (и, следовательно, времени до результата), так и низкой общей стоимости.

Заключение

В этой итерации мы сосредоточились на достижении цели «время до результата». Мы ограничили сложность этого подтверждения концепции, выбрав только 6 регионов AWS. Мы также использовали довольно простой подход к выбору экземпляров, чтобы завершить работу в установленные сроки. Наш следующий эксперимент будет заключаться в оптимизации затрат путем выбора спотовых инстансов с таргетингом на значение 16 долл. США/∆∆G, что, вероятно, приведет к увеличению времени получения результата.

Дополнительное чтение

Если вы хотите попробовать GROMACS на AWS Batch, посетите семинар GROMACS на AWS ParallelCluster. Семинар покажет, как можно установить GROMACS и создать контейнер с помощью менеджера пакетов Spack. Затем вы можете использовать этот контейнер для запуска GROMACS on AWS Batch на семинаре «Запуск GROMACS on AWS Batch». Наконец, чтобы узнать больше об AWS Batch, посетите наш веб-сайт и документацию.

Часть контента и мнений в этом блоге принадлежат стороннему автору, и AWS не несет ответственности за содержание или точность этого блога.

Карстен Кутцнер

Карстен Кутцнер — научный сотрудник Института биофизической химии им. Макса Планка в Геттингене, Германия, в отделе теоретической и вычислительной биофизики. В качестве разработчика научного программного обеспечения он работает над новыми методами биомолекулярного моделирования с помощью GROMACS, а также над экономически эффективными высокопроизводительными и высокопроизводительными вычислениями.