Тяжелые менструальные кровотечения. Возможности коррекции дефицита железа | Доброхотова Ю.Э., Сапрыкина Л.В.

В статье идет речь о тяжелых менструальных кровотечениях (ТМК), определяемых как чрезмерная менструальная кровопотеря (ЧМК) (>80 мл за цикл). Обсуждаются этиология ТМК (вследствие патологии матки, коагулопатии, нарушения овуляции или ятрогенных причин) и лечение больных. Ведение таких пациенток зависит от основной причины ТМК и предпочтений женщины, ее планов относительно реализации репродуктивной функции. Медикаментозная терапия включает применение гормональных препаратов, левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы, комбинированных гормональных контрацептивов. В качестве гемостатической терапии используется назначение транексамовой кислоты и 1-деамино-8-D-аргинин-вазопрессина. Возможно комбинирование гормональной и негормональной терапии. Результатом хронической кровопотери является дефицит железа, приводящий к развитию железодефицитной анемии. В настоящее время на фармакологическом рынке доступно множество препаратов железа, различных по дозе и составу. Тардиферон – препарат пролонгированного действия, содержащий 80 мг элементарного железа. Максимальная абсорбция железа происходит в проксимальном отделе тощей кишки. Пролонгированное высвобождение препятствует раздражающему действию железа на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, что обусловливает лучшую переносимость по сравнению с другими препаратами. 

Ключевые слова: тяжелое менструальное кровотечение, меноррагия, гормональная терапия, лечение анемии, эффективность, сульфат железа, дефицит железа, железодефицитная анемия, переносимость железа.

Для цитирования: Доброхотова Ю.Э., Сапрыкина Л.В. Тяжелые менструальные кровотечения. Возможности коррекции дефицита железа. РМЖ. Мать и дитя. 2017;25(15):1125-1127.

Heavy menstrual bleeding. Possible ways of correcting iron deficiency
Dobrokhotova Yu. E., Saprykina L.V.

Russian National Research University named after N.I. Pirogov, Moscow

The article deals with the heavy menstrual bleedings (HMB), which are defined as an excessive menstrual blood loss (EMBL) (> 80 ml per cycle). The authors also discuss the etiology of HMB: uterine pathology, coagulopathy, ovulation or iatrogenic causes, and treatment of patients: the management of these patients depends on the main cause of HMB, the woman’s preferences, their plans regarding the reproductive function. Medication therapy includes the use of hormonal drugs, levonorgestrel-containing intrauterine system, combined hormonal contraceptives. As a haemostatic therapy, tranexamic acid and 1–deamino-8-D-arginine-vasopressin is used. It is possible to combine hormonal and nonhormonal therapy. The result of chronic blood loss is iron deficiency, leading to the development of iron deficiency anemia. Currently, a number of iron preparations with various dosage and composition are available on the pharmacological market.

Tardyferone is a long-acting drug containing 80 mg of elemental iron. The maximum absorption of iron occurs in the proximal part of the jejunum. Prolonged release of iron prevents the irritating effect of iron on the mucous membrane of the stomach and duodenum, which leads to better tolerability than other drugs.

Key words: heavy menstrual bleeding; menorrhagia; hormonal therapy; anemia treatment; efficiency; ferrous sulphate; iron deficiency; iron-deficiency anemia; iron tolerability.
For citation: Dobrokhotova Yu.E., Saprykina L.V. Heavy menstrual bleeding. Possible ways of correcting iron deficiency // RMJ. 2017. № 15. P. 1125–1127.

Статья посвящена проблеме тяжелых менструальных кровотечений

    Тяжелое менструальное кровотечение (ТМК) определяется как чрезмерная менструальная кровопотеря (ЧМК) >80 мл за цикл, что неблагоприятно влияет на физическую активность женщины, нарушает эмоциональное, социальное благополучие и качество жизни [1]. О ТМК следует говорить при наличии сгустков во время менструации ≥1 см в диаметре и необходимости частой смены подкладок или тампонов (чаще, чем 1 раз в час) [2].
    ТМК является следствием патологии матки, коагулопатии, нарушения овуляции или ятрогенных причин [3]. До 20% женщин с ТМК имеют наследственные нарушения свертывания крови. При обследовании пациенток с ТМК необходимо тщательное изучение акушерско-гинекологического анамнеза, чтобы выявить категорию больных, нуждающихся в дополнительном гематологическом исследовании. Гинекологическое обследование и УЗИ органов малого таза помогут исключить наличие какой-либо скрытой патологии. Дальнейшее ведение таких пациенток зависит от основной причины ТМК и предпочтений женщины, ее планов относительно реализации репродуктивной функции [1]. 

   Медикаментозные методы лечения включают применение гормональных препаратов. Наиболее часто применяется левоноргестрел-содержащая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) и комбинированные гормональные контрацептивы (являются препаратами первого выбора для пациенток, не заинтересованных в данный момент в реализации репродуктивной функции) [4, 5]. У пациенток с миомой матки патогенетически оправданным является назначение мифепристона и улипристала ацетата, которые продемонстрировали свою эффективность не только в лечении миомы матки, но и в купировании менометрор-рагий. Гемостатическая терапия включает назначение транексамовой кислоты и 1-деамино-8-D-аргинин-вазопрессина. Возможно комбинирование гормональной и негормональной терапии. 
    При неэффективности медикаментозной терапии встает вопрос об оперативном лечении, в т. ч. о гистерэктомии, аблации эндометрия [1].
    В результате хронической кровопотери у женщин с ТМК неизбежно возникает дефицит железа, приводящий к развитию железодефицитной анемии (ЖДА). 
    Необходимо помнить, что ЖДА имеет две стадии развития: 
    • период скрытого или латентного дефицита железа; 
    • период явного дефицита, или хроническая ЖДА. 
    Во время латентного дефицита железа субъективные жалобы и клинические проявления, как правило, отсутствуют, что затрудняет своевременную диагностику анемии и отодвигает начало адекватного лечения. Подозрение на развитие железодефицитного состояния возникает уже при явном дефиците железа, когда появляются признаки сидеропенического и общеанемического синдрома [6].
    В большинстве клинических ситуаций лечение ЖДА – простая и благодарная задача. Главные принципы: оптимизация питания и назначение железосодержащих препаратов [7].
    В настоящее время имеется большой выбор препаратов железа (ПЖ). Для повышения биодоступности и улучшения переносимости железа используются различные методологические подходы. Среди них — поддержание железа в двухвалентном состоянии, использование «носителей», усиление гемопоэза, утилизации и абсорбции железа, замедление всасывания и обеспечение независимости от рН среды и активности ферментов, задействование специальных рецепторов для абсорбции Fe3+ в виде комплексов. В клинических исследованиях неоднократно изучались эффективность и переносимость каждого препарата [8, 9]. 
    Согласно современным рекомендациям, с целью лечения дефицита железа следует применять ПЖ для приема внутрь, парентерально – только в определенных клинических ситуациях. Как правило, парентеральные ПЖ назначают больным с нарушением всасывания в кишечнике (энтериты, резекция тонкого кишечника и ряд других операций), при непереносимости ПЖ для приема внутрь, при выраженных анемиях в расчете на более быстрый прирост содержания гемоглобина, при планируемой операции. Однако при парентеральном применении ПЖ возможно более частое развитие аллергических, токсических и других нежелательных реакций.
    В настоящее время препараты железа представлены двумя группами: препараты солей железа (СЖ, двухвалентное железо, органические и неорганические соли) и препараты железосодержащих комплексов-хелатов (трехвалентное железо), содержащие различные формы железа и различающиеся биодоступностью, переносимостью и т. д. 
    Соли двухвалентного железа показывают лишь незначительные различия между собой по эффективности всасывания железа. Соли трехвалентного железа всасываются хуже (уровень доказательности 1А) [10]. Это связано с различиями в механизме всасывания. Доказано, что в кишечнике железо всасывается в двухвалентном состоянии. Для этого трехвалентное железо пищи с помощью медь-зависимой ферроредуктазы на апикальной мембране энтероцитов или под действием витамина С восстанавливается до двухвалентного и через марганец-зависимые белки-транспортеры двухвалентных металлов (ДМТ1-белки) поступает в энтероцит. Затем через белок ферропортин на базальной мембране поступает в кровь, где с помощью медь-зависимых феррооксидаз (гефестин – на базальной мембране, связан с ферропортином; церулоплазмин – в плазме) окисляется до трехвалентного состояния, чтобы связаться с транспортным белком – трансферрином [11]. Биодоступность двухвалентных солей железа в несколько раз выше, чем трехвалентных [10, 12], т. к. они свободно диффундируют через каналы ДМТ1-белков и ферропортин. Поэтому препараты, содержащие в составе двухвалентное железо, оказывают быстрый эффект и нормализуют уровень гемоглобина в среднем через 2 нед. – 2 мес., а нормализация депо железа происходит уже через 3–4 мес. от начала лечения, в зависимости от тяжести анемии и дозировки препарата. Всасывание железа из препаратов трехвалентного железа более медленное, т. к. необходим активный (энергозависимый) транспорт с участием феррооксидаз. Поэтому препараты, содержащие железо в трехвалентном состоянии, требуют более длительного применения, а в случае дефицита меди в организме будут неэффективны вовсе [11]. Нормализация гемоглобина при лечении препаратами трехвалентного железа наступит только спустя 2–4 мес., а нормализация показателей депо железа – через 5–7 мес. от начала терапии.
    Таким образом, при выборе препарата для приема внутрь необходимо учитывать: количество двухвалентного железа, наличие в препарате веществ, улучшающих всасывание железа. При выборе конкретного препарата и оптимального режима дозирования необходимо иметь в виду, что адекватный прирост показателей гемоглобина при наличии ЖДА может быть обеспечен поступлением в организм от 30 до 100 мг двухвалентного железа. Учитывая, что при развитии ЖДА всасывание железа увеличивается по сравнению с нормой и составляет 25–30% (при нормальных запасах железа – всего 3–7%), необходимо назначать от 80 до 300 мг двухвалентного железа в сутки. Применение более высоких доз не имеет смысла, поскольку всасывание железа при этом не увеличивается. Индивидуальные колебания в количестве необходимого железа обусловлены степенью дефицита железа в организме, истощением запасов, скоростью эритропоэза, всасываемостью, переносимостью и некоторыми другими факторами. С учетом этого при выборе лекарственного ПЖ следует ориентироваться не столько на содержание в нем общего количества, сколько на количество двухвалентного железа, которое всасывается только в кишечнике [13].
    Прогресс в области пероральных препаратов железа привел к появлению препаратов с пролонгированным высвобождением активного вещества с новыми галеновыми формами, которые могут улучшить желудочно-кишечную переносимость и повысить биодоступность. Из этих соединений наиболее изученным и используемым является Тардиферон («Пьер Фабр Медикамент    Продакшн», Франция) с пролонгированным высвобождением сульфата железа [14].
    Тардиферон содержит 256,3 мг сульфата железа, что соответствует 80 мг элементарного железа, 30 мг аскорбиновой кислоты и вспомогательные вещества, способствующие пролонгированному высвобождению железа, что обеспечивает высокую комплаентность пациентов.
    В этом препарате полимерный комплекс окружает ионы Fe2+, формируя матрицу, которая контролирует наличие ионов Fe2+ в отдельных участках пищеварительного тракта в соответствии с их абсорбционной способностью. После абсорбции железа максимальная концентрация в крови достигается приблизительно через 7 ч и остается повышенной в течение 24 ч. В исследовании, проведенном Kaltwasser et al. [15], биодоступность Тардиферона сравнивалась с таковой двухвалентных препаратов с непролонгированным высвобождением железа у 18 здоровых добровольцев с использованием стабильного изотопа железа 54Fe. В исследовании не было найдено никаких различий в кишечной абсорбции железа на 21-й день между двумя препаратами. Кроме того, после 2 мес. лечения уровень гемоглобина достиг базовых значений в обеих группах наблюдения [14].
    Эффективность применения препарата была подтверждена и другими авторами. Двухкратный ежедневный прием препарата в течение 8 нед. приводил к нормализации показателей красной крови и значительному уменьшению симптомов сидеропении. Для восполнения запасов железа необходимо продолжить прием Тардиферона по 1 таблетке в день еще 3 мес. под контролем анализа крови [16].
    В системном обзоре 106 исследований, опубликованных до 2008 г., в т. ч. данных о 10 515 пациентах, получавших различные пероральные препараты железа, Manasanch et al. [17] обнаружили, что у препаратов с замедленным высвобождением СЖ (Тардиферон) была статистически значимой низкая частота желудочно-кишечных побочных явлений (3,7%) по сравнению с другими препаратами: СЖ (31,6%), фумаратом железа (44,8%), а также препаратами трехвалентного железа, содержащими железа протеин-сукцинилат (7,0%). Результаты этого исследования ясно показали, что препараты с замедленным высвобождением СЖ переносятся лучше, чем другие препараты, в т. ч. и содержащие двухвалентное железо [17].
    Пероральный прием препаратов железа является стандартным методом лечения у пациентов с дефицитом железа. Соли железа и, в частности, препараты пролонгированного действия являются препаратами выбора с учетом их высокой эффективности, приемлемой переносимости и низкой стоимости.    

Литература

1. Davies J., Kadir R.A. Heavy menstrual bleeding: An update on management // Thromb. Res. 2017. Vol. 151. Suppl 1. Р. 70–77.
2. James A.H. Heavy menstrual bleeding: work-up and management // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2016. Vol. 2016 (1). P. 236–242.
3. Сапрыкина Л.В., Доброхотова Ю.Э., Литвинова Н.А. Гиперпластические процессы эндометрия: вопросы этиопатогенеза, клиники, диагностики, лечения // Лечебное дело. 2011. № 3. С. 4–8 [Saprykina L.V., Dobrohotova Ju.Je., Litvinova N.A. Giperplasticheskie processy jendometrija: voprosy jetiopatogeneza, kliniki, diagnostiki, lechenija // Lechebnoe delo. 2011. № 3. S. 4–8 (in Russian)].
4. Bitzer J., Heikinheimo O., Nelson A.L. et al. Medical management of heavy menstrual bleeding: a comprehensive review of the literature // Obstet. Gynecol. Surv. 2015. Vol. 70(2). P. 115–130.
5. Sabbioni L., Petraglia F., Luisi S. Non-contraceptive benefits of intrauterine levonorgestrel administration: why not? // Gynecol. Endocrinol. 2017. Vol. 6. P. 1–8.
6. Демидова А.В. Анемии. М.: МЕДпресс-информ, 2006. 63 c. [Demidova A.V. Anemii. M.: MEDpress-inform, 2006. 63 c. (in Russian)].
7. Шевелева Т.В., Скорцова М.Ю. Проблема железодефицитной анемии в акушерстве и гинекологии // РМЖ. 2012. T. 17. C. 877–881 [Sheveleva T.V, Skorcova M.Ju. Problema zhelezodeficitnoj anemii v akusherstve i ginekologii // RMZh. 2012. T. 17. C. 877–881 (in Russian)].
8. Доброхотова Ю.Э., Бахарева И.В. Железодефицитная анемия: профилактика и лечение при беременности // Лечебное дело. 2016. № 3. С. 4–12 [Dobrohotova Ju.Je., Bahareva I.V. Zhelezodeficitnaja anemija: profilaktika i lechenie pri beremennosti // Lechebnoe delo. 2016. № 3. S. 4–12 (in Russian)].
9. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., Иванова О.И., Баркалова Ю.С. Новые технологии в лечении железодефицитной анемии // Медицинский совет. 2016. № 14. С. 116–121 [Minushkin O.N., Elizavetina G.A., Ivanova O.I., Barkalova Ju.S. Novye tehnologii v lechenii zhelezodeficitnoj anemii // Medicinskij sovet. 2016. № 14. S. 116-121 (in Russian)].
10. Pavord S., Myers B., Robinson S. et al. UK guidelines on the management of iron deficiency in pregnancy // Br. J. Haematol. 2012. Vol. 156 (5). P. 588–600.
11. Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К. Анализ молекулярных механизмов воздействия железа (II), меди, марганца в патогенезе железодефицитной анемии // Клиническая фармакология и фармаэкономика. 2010. № 1. С. 1–9 [Gromova O.A., Torshin I.Ju., Hadzhidis A.K. Analiz molekuljarnyh mehanizmov vozdejstvija zheleza (II), medi, marganca v patogeneze zhelezodeficitnoj anemii // Klinicheskaja farmakologija i farmajekonomika. 2010. № 1. S. 1–9 (in Russian)].
12. Harju E. Clinical Pharmacokinetics of Iron Preparations // Clin.Pharmacokinet. 1989. Vol. 17 (2). P. 69–89.
13. Дворецкий Л.И. Алгоритмы диагностики и лечения железодефицитной анемии // РМЖ. 2002. № 17. С. 743 [Dvoreckij L.I. Algoritmy diagnostiki i lechenija zhelezodeficitnoj anemii // RMZh. 2002. № 17. S. 743 (in Russian)].
14. Santiago P. Ferrous versus Ferric Oral Iron Formulations for the Treatment of Iron Deficiency: A Clinical Overview // The Scientific World Journal. 2012. Vol. 2012. doi: 10.1100/2012/846824.
15. Kaltwasser J.P., Hansen C., Oebike C., Werner E. Assessment of iron availability using stable 54Fe // European Journal of Clinical Investigation. 1991. Vol. 21. №. 4. P. 436–442.
16. Байжанова К.Т., Темиркулова Ш.А., Садырханова Г.Ж. Сравнительная оценка эффективности пероральных препаратов железа при железодефицитной анемии // Медицинские науки. 2015. Т. 3 (12). С. 46–48 [Bajzhanova K.T., Temirkulova Sh.A., Sadyrhanova G.Zh. Sravnitel’naja ocenka jeffektivnosti peroral’nyh preparatov zheleza pri zhelezodeficitnoj anemii // Medicinskie nauki. 2015. T. 3 (12). S. 46–48 (in Russian)].
17. Cancelo-Hidalgo M.J., Castelo-Branco C., Palacios S. et al. Tolerability of different oral iron supplements: a systematic review // Curr. Med. Res. Opin. 2013. Vol. 29 (4). P. 291–303.

---

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

---

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья

Следующая статья

Русский язык 4 класс диктанты

Всегда на службе

С давних времён собаки жили рядом с человеком. Они по­могали людям пасти скот, охотиться, перевозить грузы.

И сегодня эти умные животные остаются нашими верными помощниками. Собаки служебных пород участвуют в спасе­нии людей, охраняют границы страны, помогают задержи­вать опасных правонарушителей. На Крайнем Севере ездовые собаки могут перевозить людей и грузы по глубокому снегу и бездорожью. Собаки-поводыри служат надёжными помощни­ками слабовидящим людям.

Много профессий освоили наши четвероногие герои. Но во все времена люди особенно дорожили главным собачьим призванием — быть настоящим другом. (80 слов)

Слова для справок: поводыри, профессий, призванием.

Грамматические задания:

1. Определите спряжение глаголов в четвёртом предложе­нии. Выделите окончания глаголов.
2. Разберите по составу глаголы: помогали, перевозить, задерживать.
3. Глаголы живут, дорожат, служат, помогают запиши­те в форме 2-го л. ед. ч. Выделите окончания.

 

Баобаб

На жарких просторах Африки растут баобабы. У деревьев очень толстый ствол и мощные корни. Весной на ветвях сна­чала появляются не листья, а цветы. Они раскрываются но­чью. Опыляют их летучие мыши. С рассветом большие белые цветы увядают.

Листья баобаба поедают африканские слоны, а плоды де­рева очень любят обезьяны.

Служит баобаб и людям. Из мякоти плодов готовят напи­ток. Его вкус напоминает лимонад. Поэтому баобаб иногда на­зывают лимонадным деревом. Из переработанной коры изго­тавливают бумагу и одежду. Нередко в пустых стволах огромных деревьев люди устраивают жилища. (82 слова)

Слова для справок: баобабы, переработанной.

Грамматические задания:

1. Выполните полный синтаксический разбор первого предложения.
2. Выполните звуко-буквенный разбор глагола съели.
3. Подберите антонимы к глаголам: идёт, строит, гово­рит, радуется. Определите спряжение всех глаголов.

 

Гроза

Тишина. Кажется, всё в природе замерло. Замолчали пти­цы. Даже листочки на осинке не дрожат. На солнце наползает тяжёлая серая туча. Она, как чудовище, пожирает солнце.

Вдруг налетел ветерок. Он становится сильнее. Вот уже порывы ветра сгибают деревья до земли. По листьям, кры­шам, дорожкам забарабанили крупные капли дождя. Раздал­ся гром. Его раскаты разлетелись по окрестности. Небеса раз­резает молния. По земле запрыгали ледяные шарики. Это град. Дождь усиливается и льёт стеной.

Внезапно всё стихает. Лучи солнца пробиваются сквозь тучи. О дожде напоминают только ручейки. (82 слова)

Грамматические задания:

1. Определите спряжение глаголов во втором абзаце.
2. Разберите по составу слова: замолчали, наползает, сги­бают.
3. Разберите слово стихает как часть речи.

 

Ураган

Однажды мы с ребятами играли в прятки. Вдруг на улице потемнело, поднялся ветер. В воздухе кружилась пыль, лома­лись ветки, с деревьев падали гнёзда. Нам стало страшно, но мы не двигались с места. Шум нарастал с каждой секундой. Вокруг всё грохотало, летали доски и куски железа.

Но вот шум и треск стали удаляться. На улице посветлело, шум утих. Тёмная масса ушла к лесной полосе. Дома стояли без крыш и окон. Страшно смотреть! Ветер и нас потрепал не­много, но никто с улицы не уходил. (82 слова)

Слова для справок: немного, никто.

Грамматические задания:

1. Выпишите из текста предложение с тремя грамматиче­скими основами. Составьте его схему.
2. Выполните синтаксический разбор выделенного пред­ложения. Выпишите словосочетания.
3. Разберите слово посветлело как часть речи.

 

Весенний сад

Ясное весеннее утро. Солнце запускает свои длинные лас­ковые руки в окна домов. Сегодня мы с семьёй собираемся съездить в деревню и насладиться красотой сада.

Весной, когда зацветают яблони и вишни, сад особенно хо­рош. Выходишь, а он встречает тебя пышным облаком цветов. Пахнет свежей зеленью, влажной землёй, ароматом цветов. Над распустившимися бутонами слышится весёлое гудение пчёл, ос и шмелей. Среди деревьев летают птицы в поисках пищи. Лёгкое дуновение ветерка шевелит ветки. Лепестки цветов срываются и кружат в медленном вальсе. Ты замира­ешь и любуешься этой красотой. (84 слова)

Грамматические задания:

1. Выполните синтаксический разбор десятого предложе­ния. Выпишите словосочетания.
2. Разберите как часть речи слова: слышится, любуешься.
3. Найдите в тексте и выпишите по одному глаголу в форме:

а) II спр. наст. вр. 2-го л. ед. ч.;

б) I спр. наст. вр. 2-го л. ед. ч.;

в) II спр. наст. вр. 3-го л. мн. ч.

 

Плещеево озеро

На юге Ярославской области лежит озеро Плещеево. По его берегам раскинулись островки лесов. В тихих водах отрази­лись белокаменные стены древних храмов и монастырей.

Здесь издавна селились люди. Название озера встречается в старинных сказаниях и былинах русского народа.

На Плещеевом озере юный царь Пётр создавал потешную флотилию. Это были первые военные корабли — «прадедуш­ки» современных российских боевых судов.

На живописном берегу озера стоит небольшой город Пере- славль-Залесский. Его герб украшают две маленькие рыбки. Это переславские ряпушки. Они обитают только в одном месте на Земле — в Плещеевом озере. (85 слов)

Слова для справок: старинных, Переславль-Залесский.

Грамматические задания:

1. Выполните синтаксический разбор третьего предложения.
2. Выпишите из текста четыре-пять глаголов с орфограм­мой «Проверяемый безударный гласный в корне слова». До­кажите правильность написания.
3. Определите спряжение глаголов в четвёртом абзаце. Выделите окончания глаголов.

 

Ключевская сопка

Полуостров Камчатка — край суровый, заповедный. На его уникальной территории расположены сотни потухших и десятки действующих вулканов. Самая высокая «огнеды­шащая гора» называется Ключевская сопка. Мощный вулкан просыпается почти ежегодно. Он выбрасывает облако газа и пепла на высоту в несколько километров. Из кратера с ог­ромной скоростью вылетают раскалённые камни. Широкими огненными ручьями вниз по склону стекает кипящая жидкая лава. Земля гудит под ногами. Грохот от извержения разно­сится по окрестности.

Глядя на грозное природное явление, невольно думаешь о том, как удивителен и загадочен мир, в котором мы живём! (85 слов)

Слова для справок: расположены, раскалённые.

Грамматические задания:

1. Разберите по составу глаголы: выбрасывает, стекает, думаешь, вылетают.
2. Выполните морфологический разбор слова жизнь.
3. С помощью приставки образуйте от глаголов-исклю­чений на -ать однокоренные глаголы и запишите их в форме 3-го л. ед. ч.

Лучшие сухие молочные смеси | Рейтинг Роскачества

О продукции

В рамках веерного исследования были изучены сухие адаптированные начальные молочные смеси (максимально приближенные по химическому составу к грудному молоку), произведенные на основе коровьего и козьего молока, предназначенные для здоровых детей от 0 до 6 месяцев (18 продуктов) и от 0 до 12 месяцев (3 продукта).

Выбор брендов определили мамы – самая активная аудитория портала Роскачества. В течение целого года они присылали названия интересующих их торговых марок. В результате специалисты протестировали продукцию 21 торговой марки по 82 показателям качества и безопасности. При этом география производства сухих молочных смесей оказалась достаточно обширной. Мы проверили сухие молочные смеси из Беларуси (1), Германии (2), Дании (3), Ирландии (1), Испании (2), Нидерландов (4), Новой Зеландии (1), России (4), Финляндии (1), Швейцарии (1) и Эстонии (1). Стоимость на момент закупки составила от 53,43 до 288,25 рубля за 100 грамм продукта.

По результатам исследования сухая молочная смесь «Беллакт оптимум 1» (Республика Беларусь) соответствовала не только требованиям действующих норм по качеству и безопасности, но и опережающим требованиям стандарта Роскачества. Тем не менее данный товар не может претендовать на российский Знак качества, так как был произведен за рубежом.

СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ СИСТЕМЫ КАЧЕСТВА

Стандарт Российской системы качества для сухих адаптированных молочных смесей для детей от 0 до 6 месяцев ужесточил требования к содержанию некоторых компонентов:

• в составе смеси не допускается содержание крахмала;

• массовая доля влаги в сухом продукте не должна превышать 3,5%;

• показатель индекса растворимости сырого осадка (для сухих смесей) должен быть не более 0,2 см³;

• уровень активной кислотности – 6,6–7,4 pH.

• требуемый уровень локализации продукции для присуждения российского Знака качества составляет не менее 25%.

Данные требования не являются обязательными для производителей, однако продукция, не соответствующая указанным требованиям, не может претендовать на получение российского Знака качества.

Главное – безопасность

По данным Росстата, сегодня в стране находится на искусственном вскармливании около 40% детей. Родители этих малышей без проблем могут приобрести молочные смеси, так как на прилавках российских магазинов недостатка в них нет. На выбор потребителя предлагается как импортная, так и отечественная продукция.

Однако у потребителей существуют опасения, связанные с этим продуктом. Например, считается, что в молочных смесях могут содержаться антибиотики (из сырья), кишечная палочка, тяжелые металлы, консерванты и посторонние примеси, которые способны навредить здоровью ребенка.

Эксперты проверили адаптированные сухие молочные смеси (заменители грудного молока) на микробиологическую безопасность, на наличие консервантов и антибиотиков.

Проверили смеси и на наличие в них меламина. После того как в 2008 году в Китае детскими смесями отравились более 6 тысяч малышей (в тех смесях содержание меламина в 500 раз превышало допустимую норму), само слово «меламин» наводит на потребителей ужас.

Результаты нашего исследования позволяют утверждать, что меламина в смесях нет.

СПРАВОЧНО

Каким же образом в 2008 году химикат попал в детское питание?

– По наиболее распространенной версии, причиной китайского меламинового кризиса явилось намеренное добавление меламина в детское питание и молочные продукты, – поясняет Дмитрий Макаров, старший научный сотрудник ФГБУ «ВГНКИ», Россельхознадзор. – Это сделали для того, чтобы повысить белковую ценность продуктов. Дело в том, что общепринятый метод определения белка не различает белок и меламин. Видимо, поэтому производители надеялись, что их афера пройдет незамеченной. Однако они не учли того факта, что в больших концентрациях меламин вызывает образование кристаллов в мочевыводящих путях, что приводит к нарушению работы почек.

По результатам проверки смесей на безопасность можно сделать вывод, что вся продукция безопасна. В ее составе не обнаружено антибиотиков, тяжелых металлов и токсичных элементов. Микробиологические показатели соответствуют установленным требованиям. Консерванты (в числе которых сорбиновая, пропионовая и бензойная кислоты) в составе отсутствуют.

Особое производство

Многие думают, что сухие молочные смеси делают из обычного сухого молока, в которое добавляют различные витамины, микро- и макроэлементы. Это, конечно же, не так.

Прежде всего, нужно сказать, что все смеси делятся на адаптированные – максимально приближенные к женскому молоку, частично адаптированные и так называемые последующие формулы – смеси для вскармливания детей старше года. Также на рынке представлена категория адаптированных молочных смесей с усредненными показателями для питания детей с рождения до 12 месяцев.

Возрастные разграничения смесей таковы:

• Приставкой «пре» в названии обозначаются смеси для недоношенных или маловесных детей.

• «1» – для детей от рождения до 6 месяцев.

• «2» – для малышей от 6 месяцев до 1 года.

• «3» – для детей старше года.

• «4» – как правило, начиная с 18 месяцев.

– Особенно сложным представляется выбор оптимального питания для детей первых месяцев жизни, потому что в желудке младенцев еще нет необходимых для переваривания пищи ферментов, – уточняет Татьяна Буцкая, учредитель общероссийского движения «Совет матерей» и народной премии «Выбор родителей», врач-педиатр. – У таких детей нередко встречаются функциональные нарушения пищеварения, и у них высок риск развития различных форм пищевой непереносимости.

Именно поэтому врачи-педиатры настаивают на обязательной консультации с врачом, перед тем как переводить ребенка первого года жизни на полное или частичное искусственное питание.

Главный принцип, который должен соблюдаться при создании адаптированных смесей для детей первого года жизни, – их максимальное приближение (адаптация) к составу и свойствам женского молока и соответствие особенностям пищеварения и метаболизма ребенка. Чтобы достичь этого, производители постоянно улучшают смеси.

О преимуществах грудного вскармливания и о том, как оно сказывается на здоровье ребенка, читайте ЗДЕСЬ. 

Что приближает смесь к грудному молоку?

Для здоровья младенца важно, чтобы смесь была сбалансирована по содержанию белков, жиров, углеводов, полиненасыщенных жирных кислот, аминокислот, витаминов и минералов, которые должны обязательно присутствовать в составе смеси.

Белки, жиры, углеводы

В ходе исследования эксперты выяснили, что в смесях всех торговых марок содержание белков, жиров и углеводов соответствует предъявляемым законом требованиям.

Растительные жиры и полиненасыщенные жирные кислоты

– Для улучшения липидного обмена проводится частичная или полная замена молочного жира растительными маслами (кукурузным, рапсовым, соевым, кокосовым, подсолнечным и др.), содержащими незаменимые для организма ребенка полиненасыщенные жирные кислоты, – уточняет начальник отдела НИИ детского питания филиала ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» Елена Симоненко.

В этой связи стоит упомянуть еще два потребительских страха:

• в смесях могут быть следы сои с ГМО;

• в детском питании не должно быть растительных жиров, например пальмового масла.

В нашем исследовании соя с ГМО в составе смесей не обнаружена.

Кроме того, эксперты развеяли страхи потребителей о неуместности растительных жиров в детском питании.

– Основная незаменимая жирная кислота грудного женского молока – пальмитиновая. Она содержится в плодах масличной пальмы. Пальмовое масло примерно наполовину состоит из пальмитиновой кислоты. Детские молочные смеси изготавливаются максимально приближенными по составу к грудному молоку, и пальмовое масло оказывается важным компонентом. Требования к показателям сырья, используемого в производстве детских молочных смесей, установлены в техническом регламенте Таможенного союза «О безопасности пищевой продукции» (ТР ТС 021/2011), – говорит исполнительный директор Ассоциации производителей и потребителей масложировой продукции Екатерина Нестерова.

– Следует подчеркнуть, что уровень пальмитиновой кислоты в грудном молоке составляет 25%, и, отказываясь от пальмового масла в составе детской молочной смеси, производитель должен обеспечить ее содержание на уровне, приближенном к материнскому молоку. Между тем в некоторых молочных «беспальмовых» смесях он составляет ниже 10%, – уточняет генеральный директор Национального союза производителей молока «Союзмолоко» Артем Белов.

Также ребенку в процессе роста и развития требуется энергия. Значительную ее часть организм получает из расщепления жиров.

– Очень важны полиненасыщенные жирные кислоты и для малыша. Эти вещества обеспечивают нормальное развитие органов зрения и слуха ребенка, отвечают за гармоничное физическое развитие и поведенческие функции. Жирные кислоты омега-6 и омега-3 играют особую роль в созревании и функционировании центральной нервной системы у детей и оказывают непосредственное влияние на развитие мозговой деятельности. Они участвуют в построении миелиновых оболочек головного мозга и играют критическую роль в передаче сигналов между нервными клетками. Все это исключительно важно для развития интеллекта, внимательности, памяти, психомоторной функции, – уточняет Анастасия Кириллова, педиатр Детской клиники МЕДСИ (Москва).

– Следует отметить, что полиненасыщенная линолевая кислота (семейство омега-6) не синтезируется в организме человека, относится к числу незаменимых факторов питания, в том числе для детей раннего возраста, поэтому используется в детских смесях и нормируется техническим регламентом, – уточняет Елена Симоненко.

Согласно требованиям ТР ТС 033/2013, в сухой молочной смеси линолевой кислоты должно быть от 14 до 20% от суммы жирных кислот. Исследование показало, что в молочных смесях Nutrilon Premium (Ирландия) и «MD мил SP Козочка 1» (Испания) недостаточное количество линолевой кислоты, что не соответствует требованиям ТР ТС.

Аминокислоты

Особое внимание нужно обратить на наличие в составе смеси таурина – незаменимой аминокислоты, необходимой для правильного развития детского организма, – отмечает Елена Симоненко.

Наше исследование показало, что в продукции всех торговых марок содержание таурина соответствует установленным требованиям.

Витамины и минералы

Любая адаптированная молочная смесь, согласно рекомендациям Комиссии Codex Alimentarius ФАО/ВОЗ, должна содержать как минимум 11 минеральных веществ и 15 витаминов. Мы проверили, соответствует ли установленным нормам содержание витаминов и минеральных веществ.

По результатам исследования выяснилось, что в продукте Frisolac (Нидерланды) содержание кальция и магния в разведенной смеси ниже установленных норм:

• Согласно требованиям, содержание кальция в восстановленной смеси должно быть 330,0–700,0 мг/л, по факту – 300,31 мг/л.

• Магния должно быть 50,0–150,0 мг/л, а по факту – 6,75 мг/л.

В продукции других торговых марок эксперты не обнаружили нарушений в части содержания минеральных веществ.

Уровень витаминов в адаптированных смесях должен быть выше, чем в женском молоке, в среднем на 15–20%, так как их усвояемость более низкая, чем из грудного молока. Согласно требованиям, в восстановленной адаптированной смеси витамина С должно быть не менее 55–150 мг/л.

Проверка показала, что в продукции девяти торговых марок витамина С меньше установленной нормы ТР ТС 033/2013: «Малыш истринский» (Россия), Bebi Premium (Дания), Frisolac Gold (Нидерланды), Frisolac (Нидерланды), Humana Expert (Германия), Nestogen (Россия), «Nutricia Малютка» (Россия), Nutrilon Premium (Ирландия), Similac (Дания). Однако к нарушениям это отнести нельзя: по причине летучести сухих компонентов некорректно утверждать, что этот показатель оказался ниже по вине производителя, содержание витамина C могло уменьшиться в процессе хранения.

Как выбирать и хранить сухие молочные смеси, читайте ЗДЕСЬ.

Вкус, цвет, запах и консистенция

Продукция всех торговых марок полностью отвечала органолептическим требованиям.

Запах – приятный, едва уловимый.

Вкус – нежный, чуть сладковатый, без посторонних привкусов.

Консистенция. Все смеси представляли собой мелкий однородный порошок без комочков (либо с незначительным количеством легко рассыпающихся при слабом надавливании комочков). В восстановленном виде жидкость однородная.

Цвет также соответствовал требованиям – от белого с легким сливочным оттенком до светлого кремово-желтого.

Проверили в смесях уровень активной кислотности (pH) и хорошо ли они растворяются в воде.

Результаты исследования показали, что продукция всех торговых марок хорошо растворяется в воде, а уровень кислотности (pH) соответствует опережающему стандарту Роскачества. Это значит, что все смеси хорошо усваиваются.

Соответствие маркировке

И, наконец, еще одно опасение: многие убеждены, что заявленные на этикетке ингредиенты сухих молочных смесей могут не соответствовать фактическому составу. Наши эксперты проверили, обоснованны ли такие опасения.

– Согласно требованию ТР ТС к маркировке продукции, производитель обязан размещать на упаковке информацию о составе микронутриентов (именно они определяют развитие ребенка), а также количестве белков, жиров и углеводов в том объеме, в котором они присутствуют в сухой молочной смеси, – рассказывает Елена Саратцева, заместитель руководителя Российской системы качества. – В то же время потребителям важно получить информацию о составе смеси в готовом (восстановленном) виде в соответствии с рекомендациями, которые указал производитель. Важно отметить, что нормирование для детских смесей происходит именно на разведенный продукт. Поэтому маркировка на смесях зачастую ставится через дробь либо двумя столбцами в таблице: на сухое вещество, которое содержится в данной упаковке, а также на готовый (разведенный) продукт.

В ходе исследования было обнаружено, что имеются те или иные расхождения в указании пребиотиков, минералов и витаминов в маркировке.

Только один производитель указал абсолютно достоверную информацию в маркировке своего товара – в смеси «Беллакт оптимум 1» (Беларусь).

– Проблема несоответствий в маркировке может быть связана с методом сухого смешивания на производстве, – уточняет Елена Саратцева. – Такой способ изготовления не позволяет достичь однородности состава. Таким образом, практически в каждой упаковке фактические концентрации микроэлементов отличаются от заявленных. Это создает неудобство при выборе детского питания, так как, например, смеси, где заявлено высокое содержание кальция или витамина С, могут на поверку не оказаться таковыми, следовательно, не будут отвечать тем ожиданиям, которые на нее возлагает потребитель.

В то же время, несмотря на отклонения от информации, заявленной в маркировке, продукция большинства торговых марок обеспечит здорового ребенка необходимым количеством всех веществ, содержание которых нормируется в молочных смесях.

описывающих слов — Найдите прилагательные для описания вещей

слов для описания ~ термин ~

Как вы, наверное, заметили, прилагательные к слову «термин» перечислены выше. Надеюсь, сгенерированный выше список слов для описания термина соответствует вашим потребностям.

Если вы получаете странные результаты, возможно, ваш запрос не совсем в правильном формате. В поле поиска должно быть простое слово или фраза, например «тигр» или «голубые глаза». Поиск слов, описывающих «людей с голубыми глазами», скорее всего, не даст результатов.Поэтому, если вы не получаете идеальных результатов, проверьте, не вводит ли ваш поисковый запрос «термин» в заблуждение таким образом.

Обратите также внимание на то, что если терминов-прилагательных не так много или их совсем нет, возможно, в вашем поисковом запросе содержится значительная часть речи. Например, слово «синий» может быть как существительным, так и прилагательным. Это сбивает двигатель с толку, поэтому вы можете не встретить много прилагательных, описывающих его. Возможно, я исправлю это в будущем. Вам также может быть интересно: что за слово ~ термин ~?

Описание слов

Идея движка Describing Words возникла, когда я создавал движок для связанных слов (он похож на тезаурус, но дает вам гораздо более широкий набор из связанных слов, а не только синонимов).Играя с векторами слов и API «HasProperty» концептуальной сети, я немного повеселился, пытаясь найти прилагательные, которые обычно описывают слово. В конце концов я понял, что есть гораздо лучший способ сделать это: разбирать книги!

Project Gutenberg был первоначальным корпусом, но синтаксический анализатор стал более жадным и жадным, и в итоге я скармливал ему где-то около 100 гигабайт текстовых файлов — в основном художественной литературы, включая многие современные работы. Парсер просто просматривает каждую книгу и вытаскивает различные описания существительных.

Надеюсь, это больше, чем просто новинка, и некоторые люди действительно сочтут его полезным для написания и мозгового штурма, но стоит попробовать сравнить два существительных, которые похожи, но различаются в некотором значении — например, интересен пол: «женщина» против «мужчины» и «мальчик» против «девочки». При первоначальном быстром анализе кажется, что авторы художественной литературы по крайней мере в 4 раза чаще описывают женщин (в отличие от мужчин), используя термины, связанные с красотой (в отношении их веса, черт лица и общей привлекательности).Фактически, «красивая», возможно, является наиболее широко используемым прилагательным для женщин во всей мировой литературе, что вполне согласуется с общим одномерным представлением женщин во многих других формах СМИ. Если кто-то хочет провести дальнейшее исследование по этому поводу, дайте мне знать, и я могу предоставить вам гораздо больше данных (например, существует около 25000 различных записей для слова «женщина» — слишком много, чтобы показать здесь).

Голубая окраска результатов отражает их относительную частоту. Вы можете навести курсор на элемент на секунду, и должна появиться оценка частоты.Сортировка по «уникальности» используется по умолчанию, и благодаря моему сложному алгоритму ™ она упорядочивает их по уникальности прилагательных к этому конкретному существительному относительно других существительных (на самом деле это довольно просто). Как и следовало ожидать, вы можете нажать кнопку «Сортировать по частоте использования», чтобы выбрать прилагательные по частоте их использования для этого существительного.

Особая благодарность разработчикам mongodb с открытым исходным кодом, который использовался в этом проекте.

Обратите внимание, что Describing Words использует сторонние скрипты (такие как Google Analytics и рекламные объявления), которые используют файлы cookie.Чтобы узнать больше, см. Политику конфиденциальности.

Spondees и dactyls и их просодическая основа в латинском гекзаметре

1Cet article предлагает d’analyser le transfert au latin de l’hexamètre dactylique grec. Обсуждение в центре внимания двух вопросов: d’abord, sur la ratio inégale de spondées et de dactyles, ensuite, sur la présence de «ponts» métriques. В соответствии с перспективой генеративного и просодического метода, nous considérons que la base rythmique tant du grec que du latin est constituée d’une matrice accentuelle tonique, comprenant une syllabe lourde ou deux syllabes légères.L’analyse de l’hexamètre en ces constituants révèle que celui-ci comporte exactement, шесть rencontres d’accents toniques par vers. Partant de ces наблюдения, nous envisageons qu’en latin, la тенденция к акценту, de preférence, les syllabes lourdes permet d’expliquer la prépondérance des spondées и l’absence de «ponts» métriques dans l’hexamètre latin.

Древняя теория метра и метрических элементов основана на весовом различии слогов в греческом языке.Латинский язык разделял основные просодические свойства, которые сделали возможным перевод греческой метрической системы на латынь. Однако сравнение метрической практики греческих и римских поэтов показывает, что они различаются в отношении определенных метрических разрешений и некоторых дополнительных ограничений. В этой статье я исследую латинскую адаптацию греческого дактильного гекзаметра. Я утверждаю, что, помимо разбора слогов на метрические позиции и ступни стихов в метре, неравные пропорции количества слогов и различия в размещении границ слов отражают внутренние лингвистические различия между языками в отношении просодической структуры лексических слов и присвоение стресса.В следующем разделе я представляю традиционный анализ метра и обращаюсь к двум основным моментам, в которых латинское подражание отличается от греческого образца для подражания.

• 1 Есть разные толкования этого правила. Это может быть связано с удлинением финальной фразы, поэтому Gols (…)

Дактиловый гекзаметр состоит из шести футов.Из них первые четыре могут принимать форму дактиля , то есть тяжелого слога, за которым следуют два легких слога (HLL), или spondee , то есть двух тяжелых слогов (HH). Пятая ступня — это обычно дактиль, в то время как шестая ступня без исключения двусложная, состоящая либо из спонди, либо из хореи (HL) с последним легким слогом, рассматриваемым как тяжелый по правилу ‘final anceps’. гексаметр вместе с образцами с греческого и латинского языков представлен в (1).

2 (1) Дактиловый гексаметр
(H ^LL / _H ) (H ^LL / _H ) (H ^LL / _H ) (H ^LL / _H ) ( HLL) (HH)

Греческий

νδρα μοι | ἔννεπε, | Μοῦσα, πο | λύτροπο | ν, ὃς μάλα | πολλὰ	(HLL) (HLL) (HLL) (HLL) (HLL) (HH)
πλάγχθη, ἐ | πεὶ Τροί | ης ἱε | ρὸν πτολί | εθρον ἔ | περσε ·	(HLL) (HH) (HLL) (HLL) (HLL) (HH)
πολλῶν | δ ’ἀνθρώ | πων ἴδε | ν ἄστεα | καὶ νόο | ν ἔγνω,	(HH) (HH) (HLL) (HLL) (HLL) (HH)
πολλὰ δ ’ὅ | γ ’ἐν πόν | τῳ πάθε | ν άλγεα | ὃν κατὰ | θυμόν,	(HLL) (HH) (HLL) (HLL) (HLL) (HH)
ρνύμε | νος ἥν | τε ψυ | χὴν καὶ | νόστον ἑ | ταίρων.	(HLL) (HH) (HH) (HH) (HLL) (HH)
	(Hom. Od . 1, 1-5)

3 «Расскажи мне, о Муза, о человеке многих хитростей, который странствовал повсюду / после того, как он разграбил священную цитадель Трою»./ Он увидел города многих людей и познал их мысли; / всевозможные печали терзали его сердце на море / стремление сохранить и свою душу, и возвращение домой своих товарищей ».

Латиница

Arma vi | rumque ca | nō, Troi | ae quī | prīmus a | b rīs	(HLL) (HLL) (HH) (HH) (HLL) (HH)
Ītali | am fā | tō profu | gus Lā | vīniaque | vēnit	(HLL) (HH) (HLL) (HH) (HLL) (HH)
lītora; | mult (um) il | l (e) et ter | rīs iac | tātus e | t altō	(HLL) (HH) (HH) (HH) (HLL) (HH)
vī supe | rum, sae | vae memo | rem Iū | nōnis o | b īram, multa quo | qu (e) et bel | lō pas | sus, dum | condere | t urbem вывести | retque de | ōs Lati | ō, genu | s unde La | tīnum Albā | nīque pa | trēs at | qu (e) altae | Моения | Ромаэ.	(HLL) (HH) (HLL) (HH) (HLL) (HH) (HLL) (HH) (HH) (HH) (HLL) (HH) (HH) (HLL) (HLL) (HLL) ) (HLL) (HH) (HH) (HLL) (HH) (HH) (HLL) (HH) (Verg. Aen. 1, 1-7)

4 «Я пою об оружии, и человек, который первым с берегов Трои, изгнанный судьбой, пришел в Италию и на берега Лавинии. во многом его гоняли и по суше, и по морю / силой богов из-за неистового гнева Юноны; / также он понес большие потери в войне, пока не смог основать город / и привести своих богов в Лацио, откуда происходит латинский народ, / отцы Альбы и стен возвышенного Рима.’

5 Как мы видим, греческий и латинский гекзаметры в основном представляют собой постлексические образцы тяжелых и легких слогов. Тяжелые слоги — это длинные гласные и закрытые слоги, остальные — светлые. Также обратите внимание, что при определении веса слога разрывы слов в строке не имеют значения; если за согласным-последним словом следует гласное-начальное слово, то конечный согласный код вместо этого образует начало начальной гласной. Теперь, по сравнению с греческим дактильным гекзаметром, соответствующий латинский метр отличается по двум существенным пунктам, что можно заметить уже в нескольких строках, процитированных выше.К ним относятся: 1) более высокая частота появления спондов на первых четырех ногах и 2) внимание к словесному акценту, то есть тенденция избегать акцента на обязательном тяжелом слоге в первых четырех ногах ( Ītáli | am fā́́ | tō prófu | gus (HĹL) (HH́) (HĹL) (H …)), но частота ударения на обязательном тяжелом слоге в последних двух ногах ( Lā | vī́niaque | vḗnit (… H ) (H́ LL) (H́ H)). Однако я не буду здесь рассматривать акцентный ритм в последних двух ногах, а только обсудить акцентные модели первых четырех.

• 2 Маас, 1962, стр. 59; Голстон и Риад, 2000, стр. 131.

6 Римское предпочтение спондаической стопы утвердилось уже тогда, когда имели место первые попытки перевода греческого гекзаметра на латинский. Для Энния, римского переходника гекзаметра, наиболее распространенная линия начинается с четырех спондов. Однако этот образец меньше всего использовал Гомер, прародитель греческих гекзаметров.Напротив, любимый узор Гомера — четыре дактиля (Duckworth, 1969, стр. 37). Преемники и Гомера, и Энния демонстрируют более сбалансированное соотношение спондей и дактилей, но зеркальное отображение между греческим и латинским гексаметром все еще отражается в соотношении дактилей и спондов; на греческом языке соотношение дактилей к спондам составляет примерно 60/40, тогда как в латыни мы видим противоположное соотношение примерно 40/60 в пользу спондов.2

• 3 Уровни определяются просодической иерархией, которая обычно состоит из интонационной p (…)
• 4 Местер, 1994; Hayes, 1995.
.
• 5 Не следует путать с хореейной стопой (HL) в древней метрической номенклатуре, WH (…)

7 Традиционный анализ предполагает, что ступня дактильного стиха является основным движением дактильного гекзаметра (отсюда и название) и что дактиль можно заменить на спондил, поскольку для их произнесения требуется такое же время. Тяжелый слог был равен по времени двум легким слогам в единицах времени, т.е.е. мора . Этот анализ, однако, не может объяснить, почему первый тяжелый слог в каждой ступне стиха не может быть разделен на два легких слога, то есть допуская анапест (LLH) или процедурный слог (LLLL), которые имеют одинаковое значение времени четыре мора как дактиль и спондэ. Решение, позволяющее исключить анапест и протелеусматик из гексаметра, было предложено Голстоном и Риадом (2000). В их подходе, Prosodic metrics, шаблон метрической структуры полностью исходит из просодии языка.Они анализируют различные греческие измерители с точки зрения того, как они отклоняются от предполагаемого немаркированного измерителя, который является двоичным на каждом уровне 3 и не содержит повторяющихся столкновений или провалов. Здесь я сконцентрируюсь на их обсуждении ритма в греческом метре. Основное предположение состоит в том, что метрическая позиция соответствует просодической стопе в языке. Просодическая стопа на греческом и латинском языках — это так называемая мораическая хорея.4 Мораическая хорея состоит из двух мора, из которых первая является выступающей (μμ) .5 На уровне слога мораическая хорея реализуется как два светлых слога, из которых первый слог несет ударение (LL), или как отдельный ударный тяжелый слог (H) (Kager, 2007).Взглянув на ступни стиха, содержащие четыре мора, мы видим, что то, что объединяет дактиль и спондэ в отличие от анапеста и процелеусматика, — это столкновение силлабического ударения, которое происходит, когда тяжелое + два легких или тяжелое + тяжелое соседствуют друг с другом.

(2) Выступ в четырехморальных футах

	Дактиль	Spondee	Анапест	Proceleusmatic
Силабический выступ	(H LL)	(В В)	(LL H)	(LL LL)
Моральный выступ	(мкм мкм мкм)	(мкм мкм мкм)	(мкм мкм мкм)	(мкм мкм мкм)

8. Разбирая линии гекзаметра на моральные хореи, мы получаем набор каждой отдельной линии, чтобы иметь столкновение напряжений в каждой ступне стиха, шесть раз в строке.Вспомните вступительные строки Гомера и Вергилия, процитированные выше в (1), но вместо ссылки на вес слога, который я имел в (3), обозначил ударный слог (H или L) буквой x и безударный слог (L). с ‘.’

(3) Отнесения напряжений дактиловых линий гексаметра
νδρα μοι | ἔννεπε, | Μοῦσα, πο | λύτροπο | ν, ὃς μάλα | πολλὰ	(х х.) (х х.) (х х.) (х х.) (х х.) (х х)
πλάγχθη, ἐ | πεὶ Τροί | ης ἱε | ρὸν πτολί | εθρον ἔ | περσε ·	(х х.) (Х х) (х х.) (Х х.) (Х х.) (Х х)
	(Гомер, Od .1, 1-2)
Arma vi | rumque ca | nō, Troi | ae quī | prīmus a | b rīs	(х х.) (Х х.) (Х х) (х х) (х х.) (Х х)
Ītali | am fā | tō profu | gus Lā | vīniaque | vēnit	(х х.) (х х) (х х.) (х х) (х х.) (х х)
	(Verg. Aen . 1, 1-2)

9 Четкий ритм линий тогда был бы регулярным нарушением ритмического ограничения против стрессового столкновения. Это универсальное ограничение известно в фонологии как NoClash, и оно предполагает, что ударные слоги не должны быть смежными.В соответствии с рамками теории оптимальности (Prince and Smolensky, 2004) выраженная ритмическая ситуация, наблюдаемая в дактилспондаическом гексаметре, определяется следующим образом (Golston and Riad, 2000, p. 135).

Дактилик

«Стихотворная стопа дактильна, если в ней есть столкновение ударений».

• 6 В следующих таблицах (5) и (6) говорится, что оба кандидата в (H LL) и (H H) являются оптимальными (hen (…)

Чтобы объяснить предпочтение стопы стиха HLL на греческом языке и предпочтение стопы стиха HH на латыни, вводится более слабый набор ограничений, объясняющих, почему одна ступня стиха более желательна, чем другая. Чтобы добиться предпочтения дактилей перед спондами в греческом гексаметре, Голстон и Риад предположили, что действует нарушаемое фонологическое ограничение FtBin-σ «Фонологические ноги (метрические позиции) содержат два слога». В следующих таблицах существенным желанием для дактилей (D) является нарушение NoClash с ограничением реализации FtBin-σ, указанным ниже (Golston and Riad, 2000, p.132) .6

Реализация дактиля по-гречески

Дактиль	NoClash	FtBin-σ
☞ (H LL)	D
☞ (В В)	D	*

10 Из-за ограничения на двоичные слоговые ступни (т.е. LL по сравнению с H), тогда предпочтение отдается дактилу (H LL). Мотивом, стоящим за ограничением бинарных просодических стоп, могло быть желание держать количество столкновений на низком уровне и в пределах ступней стиха. Гексаметровая линия дактилей делает шесть столкновений (x x.) (X x.) (X x.) (X x.) (X x.) (X x). С другой стороны, череда спондистов также сталкивается между ступнями стихов: (x x) (x x) (x x) (x x) (x x) (x x). Для латыни, однако, более важно, чтобы ударные слоги были тяжелыми, что снова является универсальным фонологическим ограничением.Ограничение известно как «ударение к весу» или закон Прокоша «ударные слоги тяжелые» (Golston and Riad, 2000, p. 132).

Реализация дактиля на латыни

Дактиль	NoClash	Прокощь
☞ (H LL)	D	*
☞ (В В)	D

11 Закон Прокоша, таким образом, делает спонди более подходящим кандидатом для реализации столкновения ударений на латыни, чем дактиль, потому что (H H) не имеет слога с легким ударением, а (H LL) имеет.Предпочтение ударных слогов тяжелым отражается в различных фонологических процессах в латыни. Например, это может быть мотивирующая сила, стоящая за удалением посттонических гласных, переводящих дактили в хореи в таких словах, как lā _́ mina (H LL)> lamna (H L) «пластина». Также слова, начинающиеся с двух LL, подверглись удалению гласных, например такими словами, как sólidus (LL H)> soldus (H H) «твердый». С помощью удаления гласных в этом последнем случае мы вместо этого получаем ударный тяжелый слог (см. Jacobs, 2004, p.77 и passim ).

12 В предыдущем разделе метр был проанализирован на предмет веса слогов и их группировки в ступни стиха. Метрические вопросы о том, как ступни стиха соотносятся со словами, называются цезурами и мостами. Цезура — это точка в строке, где регулярно встречается граница слова. Мост, часто называемый zeugma в традиционной метрической номенклатуре, является противоположностью первого, то есть точкой на линии, где границы слов регулярно избегаются.Прежде чем перейти к латыни, я сначала коснусь ситуации в греческом языке, где расположение границ слов, вероятно, связано с расстановкой акцентов.

13 Широко признано, что древнегреческое слово «ударение» фонетически выражалось высотой звука, а не ударением. Вместо этого выдающийся образец метра был дан только структурой стопы, то есть матрицей ударения одного тяжелого слога или двух огней, которые составляют просодическую стопу.Тем не менее, есть свидетельства того, что внутреннее слово контрастирует по значимости, признаваемое как основное и вторичное ударение. Обсуждение ударений в греческом языке сосредоточено на соблюдении метрических мостов. Есть два типа метрических мостов, один из которых называется «ритмический», а другой «просодический» (Snell, 1962). Ритмические мосты — это точки, в которых границы слов исключены, а просодические мосты — это точки, где границы слов ограничены определенной просодической средой. Здесь я остановлюсь на просодическом типе.В греческом гекзаметре есть три просодических моста, а именно после второй, четвертой и пятой ступеней. Эти перемычки актуальны только для спондэ, так что спондирующая форма окончания слова редко встречается в стопе стиха 2 ^и , избегается в 4 ^-м и практически исключается в 5 ^-м (Devine and Stephens, 1984). , стр.12). Это ограничение благоприятствует дактильным ступням, поскольку дактили всегда «правы», а спонды правы лишь условно. В (7) ступни стиха греческой линии гекзаметра в (1) представлены снова, но с необязательной H для двух LL во втором, четвертом и пятом стихах ноги сопровождаются знаком (͡), что означает, что тяжелый слог в этих позициях нельзя говорить окончательно.

Просодические мосты греческого гекзаметра

(H ^LL / _H ) (H ^LL / _H ) ͡ (H ^LL / _H ) (H ^LL / _H ) ͡ (H ^LL / _H ) ͡ (HH)

14 У Гомера мы находим случайные нарушения ограничений моста после второй и четвертой ступни.В двух следующих примерах мы находим спондицирующую четвертую и вторую ступню, за которыми следуют разрывы слов (обозначенные как «||»).

шт. | ΡνΜμε | νοι ενε | λάῳ || σόι τε, κυ | νῶπα (HH) (HLL) (HLL) ( HH ) || (HLL) (HH) ( Il . 1, 159)
«стремясь выиграть вознаграждение для Менелая и для вас, собачья морда»

ἠπεί | λησεν || μῶθον, ὃ | δὴ τετε | λεσμένο | ς ἐστί (HH) ( HH ) || (HLL) (HLL) (HLL) (HH) ( Il. 1, 388)
«создал угрозу, которая теперь исполнилась»

• 7 Аллен, 1973, стр. 304 сл .; Дивайн и Стивенс, 1994, стр. 177 сл .; Блюменфельд, 2011.

15 Нарушение моста после пятой опоры, однако, без исключений. Ни в одной греческой гексаметровой строке ни одного поэта нет слова-спондила на пятой ноге (Allen, 1973, p. 286). Более поздние поэты наблюдают за ограничениями моста более внимательно, чем Гомер.Например, Феокрит регулярно наблюдает за мостом после четвертой ноги, а Каллимах далее без исключения наблюдает за мостом после второй ноги. Чувствительность тяжелых конечных слогов в определенных точках строки объясняется словесным ударением.7 В дополнение к тональному акценту греческого языка, который не играет никакой роли в метре, можно на основании метрических данных утверждать, что греческий язык также обладал другим типом выступа, обусловленным строением стопы, который распознается как словесное ударение.При полном разбиении слов на моральные хореи справа налево основное ударение падает на самый правый тяжелый слог (если таковой имеется), а второстепенные ударения — на любой другой тяжелый слог и на начальный слог в последовательностях двух огней.

Применение правил ударения к некоторым распространенным греческим формам слов

φερω	«Я ношу»	л (В)
Μουσα	«Муза»	ˈ (В) L
κηρυξ	«вестник»	ˌ (выс.) ˈ (выс.)
βασιλευς	«король»	ˌ (LL) ˈ (H)
ννεπε	‘скажите.имп ‘	ˈ (выс.) ˌ (LL)
ἀνθρωπων	«men.gen»	ˌ (В) ˌ (В) ˈ (В)

16 Следует отметить, что надежность этих ударений исходит из предположения, что просодическая структура стихотворной линии отражает ритмический / метрический шаблон сильных и слабых позиций.Обязательный тяжелый слог ступни в гексаметре определяет сильную позицию (размещение традиционных ‘ictus’ или ‘arsis’, то есть ритма стиха), а необязательное положение тяжелого слога для двух огней определяет слабую позицию. Цитированные выше строки Гомера в (8) и (9) затем интерпретируются как менее удачные, потому что основное ударение слов (т.е. тяжелая ультиматика) в этих случаях будет занимать слабую часть стопы: ˌΜενεˌλάˈῳ (. ..ˌLL) (ˌHˈH) || и ˌἠˌπείˌληˈσεν (ˌHˌH) (ˌHˈH) ||.То есть, чего следует избегать, так это последовательности, которая может восприниматься как изменение чередования сильного и слабого на противоположное в метрическом паттерне.

17 В латинском гексаметре такие правила моста, подобные описанным в предыдущем разделе, игнорируются. Эта разница в составе, вероятно, возникла из-за разных акцентных и стрессовых условий в латыни. В отличие от греческого, латинский акцент напрямую связан с определением напряжения строения стопы. В более длинных словах высота акцента помещается в начале самого правого доступного морального хорея, исключая последний слог.

(11) Акцентное размещение трехсложных слов

(cáne) re	«петь»	ˈ (ĹL)
(fáci) lē	«легко»	ˈ (ĹL)
(ли́) тора	«берег»	ˈ (H́) L
(dē) (dū́) cō	«Уведу»	(выс.) ˈ (выс.)

18 Как мы видим, слово «ударение» и силлабическое ударение стопы всегда сходятся, то есть акцентная высота всегда сопровождается ударением.Решающее различие между греческим и латинским размером зависит от последнего слога. В греческом языке последний слог, если он был тяжелым, должен был иметь основное ударение. В латинском языке ударение / основное ударение приходится на предпоследнее, если оно тяжелое, или на предпоследнее. То есть, мы не должны ожидать, что правила моста греческого языка будут применяться к латыни, по крайней мере, если предложенное объяснение верно. Как указывает Аллен (1973, стр. 337), как дактильная, так и спондиическая четвертая ступня в любом случае избегают основного напряжения на слабой части ступни стиха.Рассмотрим следующие строки Вергилия.

nōs patri | ae fī | nīs et | dúlcia || linquimu | s arva (Verg. Ecl. 1, 3)

«покидаем границы и любимые поля нашей страны»

кандиды | или пост | квам тонна | день || barba ca | dēbat (Verg.Ecl. 1, 29)

«после того, как у меня стала белее борода при бритье»

• 8 База данных все еще находится в разработке, но цель состоит в том, чтобы сделать ее доступной в Интернете, предназначенную для (…)

19 Таким образом, мы можем предсказать, что не должно быть сильного предпочтения дактилям во второй и четвертой ногах в латинском гексаметре.Прогноз, похоже, подтвердился. Здесь я представляю образец из готовящейся к выпуску базы данных Упсальского дактильного стиха , разработанной и скоро отредактируемой Кристером Хенриксеном, профессором латыни в Уппсальском университете.8 Предварительный образец гексаметровых линий Вергилия дает следующий результат.

Распределение спондаических и дактильных словоформ (включены как полные слова, так и исключенные формы), которые совпадают с метрической ступней в Энеиде Вергилия , Буколике и Георгии , всего 12.913 строк.

Спондди Дактил

Фут 1 744 2235

Фут 2 63 64

Фут 3 2 2

Фут 4 391 369

Фут 5 0 3944

• 9 Ступня пятого стиха по метрическому правилу — это дактиль.Тем не менее, первая ступня стиха показывает (…)
• 10 Однако в стопе третьего стиха у нас есть обязательная цезура, поэтому полные слова не должны (…)

20 Как мы видим, спондаические и дактильные слова во втором и четвертом стихах стопы распределены одинаково и не ограничиваются дактилем, как в греческом.9 Что интересно, однако, это небольшое количество дактильных и спондиальных слов, которые совпадают с стих стопы.10 Это соответствует хорошо известному факту о латинском гекзаметре, что слова могут не равняться первым четырем ступеням стиха. Например, следующие строки, приписываемые Энниусу, необычны.

спаржи | longīs | кампус | splendet e | t horret (Enn. ap. Macr. Sat . 6, 4, 6)

«усеяна длинными копьями, гладкие блестки и щетина»

poste re | cumbite, | vestraque | грудная клетка | пеллит | tonīs (Энн. Ann. 230 В)

«Откиньтесь назад и бейте грудь триммером»

Вместо этого слова, вероятно, будут разделены между ног, как следующие строки Вергилия.

ill (i) in | ter sē | sē mag | nā vī | бракхия | tollunt (Verg. Георг. 4, 174)

«один за другим поднимают руки с огромной силой»

Титирэ, | tū patu | lae recu | bans sub | тегмин | fāgī (Verg. Ecl. 1, 1)

«Титирус, ты лежишь под пологом раскидистого бука»

• 11 На самом деле эта ситуация с размещением выдающихся слогов в необязательной позиции LL / H дактилий (…)

21 Как следствие, акцент, признанный основным напряжением, затем будет часто возникать в предположительно слабой метрической позиции ^LL / _H . Этот конфликт сильной позиции и основного напряжения со временем даже усилился. У Энниуса акцент падает на предположительно сильную позицию в 41% случаев, а у Вергилия — только в 35% (Allen, 1973, стр. 337). Этот паттерн ставит под сомнение предположение о сильных и слабых метрических позициях, поскольку большинство якобы слабых позиций на самом деле содержат заметные слоги.11 И если латинский гекзаметр подражает греческому, почему римские поэты предпочитали делать основной упор на то метрическое положение, которого избегает гипотетический главный ударник греческого?

22 Возможно, следует отказаться от объяснения явления мостов с точки зрения главных и вторичных напряжений в греческом метре, потому что это противоречит ситуации в латыни. Тем не менее, я предложу решение, которое учитывает как запрет греческих тяжелых заключительных слогов, так и одобрение латинского акцента на том же самом правом положении стопы, но это все же соответствует предположению об идентичном ритме метра в два языка.На карту поставлено предположение о метрическом шаблоне. Когда теория стресса греческого языка была разработана Алленом (1973) и далее поддержана Девайном и Стивенсом (1984; 1994), метрической и ритмической предпосылкой было различие между сильными и слабыми позициями, подход, который соответствовал генеративным метрикам того времени. . Обязательный тяжелый слог гекзаметра считался сильной позицией, а необязательный тяжелый слог для двух огней составлял слабую позицию.Помимо количественных закономерностей тяжелых и легких слогов, искали совпадение ударения с сильной позицией и отсутствия ударения со слабой позицией. Последний тяжелый слог греческого языка соответствовал этому критерию, поскольку «все нарушения […] моста, ограничивающие тяжелые слоги, будут включать либо ударный слог в слабой позиции, либо безударный слог в сильной позиции, либо и то и другое», как утверждали Дивайн и Стивенс (1984, с. стр. 27 и е.) кратко резюмирует важнейшие свидетельства ударения в древнегреческом языке.Голстон и Риад (2000), однако, отвергают это традиционное понятие головокружения в метрах. Вместо этого метрическая структура полностью исходит из просодических элементов. Существенный ритм дактильного гекзаметра — это регулярное столкновение, возникающее из соседних выдающихся элементов. Если это так, то остается объяснить явления метрических мостов. Я по-прежнему верю, что греческое ограничение на тяжелые последние слоги указывает на то, что последний тяжелый слог был самым заметным в слове, но чувствительность этого слога из позиции ^H / _LL должна быть связана с ограничением. на FtBin-σ «Фонологические ножки содержат два слога», что способствует предпочтению дактилей.Спонды были терпимыми, но в последовательности тяжелых слогов столкновение, если вмешивалась граница слова, ощущалось сильнее, потому что в этом случае часто встречаются два основных ударения. Таким образом, я здесь интерпретирую правило моста как ответственное за предотвращение более сильного столкновения между ногами. Напомним исключительные прямые Гомера из (8) Μενε | λ άῳ || σόι τε (… ˌLL) (ˌHˈH) || (ˈH L …) и в (9) ἠπεί | λ ησεν || μῶθον (ˌHˌH) (ˌHˈH) || (ˈHL …) где столкновение двух основных напряжений произойдет между ногами при нарушении правила моста.С другой стороны, в латыни проблема заключалась в том, чтобы имитировать греческий ритм стрессовых столкновений. Из-за предпочтения ударения по весу дактильной форме слова не повезло, так как она могла быть воспринята как последовательность ударного слога, за которым следуют два безударных слога (x.), То есть ударение , пропадание . Но дактильная ступня, составленная из двух слов, была легко доступна в достижении столкновения напряжений, поскольку в этом случае легкий слог будет нести основное ударение, как показано в примере строки Вергилия в (18), tū pátu | lae récu | bans (H L) (H L) (H…) . Спондаические слова также предпочтительно держать между ног, но мотивация здесь заключалась в том, чтобы избежать впечатления чередующегося ритма, созданного из акцентов / основных ударений. Рассмотрим менее удачную линию Энния в (15) spársī | s hástīs | lóngīs | cámpus . В заключение отметим, что преобладание латинских спондей на первых четырех ногах и наблюдаемый акцентный рисунок отражают, с одной стороны, стремление к ритмическому эффекту столкновений стрессов и, с другой стороны, избегание акцентного чередования рисунков между остальными. количественно равные слоги, что отменяет отмеченное свойство коллизии.

CDR 3 тяжелой цепи и отклонения длины соединения в репертуарах человеческих антител, связанные с использованием зародышевой линии тяжелой и легкой цепей

Введение

Разнообразие последовательностей в вариабельных областях иммуноглобулинов является основой способности этих молекул связывать практически неограниченное количество количество антигенных структур. Разнообразие последовательностей в первичном репертуаре создается путем рекомбинации сегментов зародышевой линии как для тяжелой, так и для легкой цепей, что приводит к образованию полноразмерных экзонов вариабельной области иммуноглобулина (1).Вариабельная область легкой цепи создается путем объединения зародышевых линий V _L и J _L , в то время как область V _H создается путем рекомбинации V _H , D _H (или D) и J _H. зародышевых линий. Процесс рекомбинации начинается с тяжелой цепи в клетках-предшественниках, инициированных рекомбинацией D / J _H , за которой следует рекомбинация V _H / DJ _H (2, 3). Рекомбинация легкой цепи происходит в пре-В-клетках после успешного завершения рекомбинации тяжелой цепи.Сегменты зародышевой линии в обеих цепях также обрезаются и удлиняются переменным числом нуклеотидов за счет экзонуклеолитического откусывания сегментов зародышевой линии и случайного включения нуклеотидов в N-области, фланкирующие зародышевую линию D, опосредованного терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой и палиндромными дупликациями зародышевой линии (3). Клоны В-клеток с полноразмерными вариабельными областями в рамке считывания дополнительно отбирают для удаления или индукции редактирования рецепторов самореактивных клонов для формирования наивного иммунного репертуара (4, 5).

Третья определяющая комплементарность область (CDR) тяжелой цепи (CDR h4) является областью с наибольшим общим разнообразием последовательностей и длин в репертуарах антител (1). Длина CDR h4 аппроксимирует гауссово распределение (6). Средняя длина CDR h4 зависит от вида, возраста, изотипа, стадии развития В-клеток и состояния болезни (6-13). Аминокислотный состав CDR h4 также смещен в зависимости от длины CDR h4, что связано с дифференциальным включением последовательностей зародышевой линии D и J _H разной длины и состава последовательностей в CDR h4 разной длины (6).Помимо смещений, связанных с зародышевой линией, CDR h4, как было показано, претерпевает различные смещения во время созревания В-клеток. В частности, тенденция к более короткой средней длине CDR h4 наблюдается у зрелых по сравнению с незрелыми В-клетками (9). Это сопровождается снижением содержания положительно заряженных остатков и гидрофобности в CDR h4, связанных с отрицательным отбором самореактивных клонов в репертуаре (9, 11, 14, 15). Подобное уменьшение длины CDR h4 происходит в В-клетках памяти с переключением изотипа по сравнению с наивными В-клетками (10, 16).

Анализ разнообразия CDR h4 и предубеждений в отношении здоровья и болезни в основном проводился независимо от V-областей, вносимых зародышевыми линиями V _H и V _L (6-11, 17, 18). За исключением последовательностей, которые непосредственно включены в CDR h4, влияние сегментов V зародышевой линии на свойства CDR h4 не изучалось. Частично это связано с отсутствием каких-либо ожиданий систематических смещений CDR h4 как функции зародышевой линии V _H , особенно в компартменте наивных В-клеток до отбора, связанного с адаптивными иммунными ответами.Анализ влияния V _L на CDR h4 был ограничен свойствами третьей CDR легкой цепи без каких-либо доказательств предвзятости (16). Наконец, анализ влияния зародышевых линий J _H на смещения CDR h4 был ограничен ожидаемыми эффектами разной длины зародышевых линий J _H и состава последовательностей. Недавний анализ большого набора данных последовательностей человеческих антител с переключением изотипов с информацией о парных цепях выявил неожиданное предпочтительное спаривание зародышевых линий IGHV3-7 (V _H 3-7) и Vκ2-30 (19), которые в последующем подробном анализе , было установлено, что это связано с предвзятостью в сторону более коротких длин CDR h4, связанных с обеими зародышевыми линиями.Это побудило нас исследовать степень, в которой длина CDR h4 может быть смещена в зависимости от использования зародышевой линии в репертуарах иммуноглобулинов человека. Здесь мы описываем многомерный анализ последовательностей CDR h4 из нескольких независимо созданных наборов данных репертуарных последовательностей человеческих антител. Наши результаты раскрывают смещения в CDR h4 и распределении длин соединений, связанные с использованием сегментов зародышевой линии V _H , V _L и J _H , которые формируют наивный и иммунный репертуары в неожиданных и непредсказуемых паттернах.

Результаты

Наборы данных последовательностей

В настоящем исследовании мы проанализировали последовательности из четырех ранее описанных наборов данных глубокого секвенирования репертуара В-клеток, включая 3 донора каждый и пятый набор данных с 8 донорами (16, 19-22). Мы называем эти наборы данных TX, WA, CA, MA и SRI. Эти наборы данных были упорядочены и подвергнуты биоинформатическому анализу с использованием разнообразных методов (таблица 1), что минимизировало влияние методологических ошибок. Для простоты мы называем субпопуляции TX CD27 ^pos / IgG / IgA, CA, MA IgG / IgA и WA CD27 ^pos «антиген-испытанными» или «AE», TX CD27 ^pos / IgM — как « AE IgM »и подмножества TX и WA CD27 ^neg как« наивные ».Наборы данных TX и CA включают информацию о парных цепочках V _H / V _L . Набор данных SRI анализировался отдельно в этом исследовании, чтобы избежать чрезмерного представления доноров из одного источника в объединенных данных. Ни для одного из наборов данных не проводился антиген-специфический отбор B-клеток, хотя наборы данных CA и MA включают образцы как до, так и после вакцинации.

Таблица 1. Наборы данных, использованные для анализа

Мы стремились идентифицировать свойства, которые являются общими для доноров и на которые не влияет клональная экспансия, связанная со специфическими иммунными ответами.Чтобы свести к минимуму влияние клональной экспансии, наборы данных были обработаны, чтобы сохранить случайную последовательность из каждой линии или клонотипа. Определение клонотипа варьировалось в зависимости от метода секвенирования и анализа, используемого для каждого набора данных (таблица S1). Непродуктивные последовательности не были сгруппированы по клонотипам. Удаление избыточных последовательностей в большинстве наборов данных не оказало значительного влияния на общее распределение длин CDR h4, за исключением отделов AE WA и MA, которые имели тонкие, но заметные сдвиги (рис.S1A). Специфические для зародышевой линии анализы были выполнены с зародышевыми линиями, имеющими не менее 240 отсчетов для всех доноров в наборе данных, что составляет от 94 до 98% репертуара в наборах данных CA, TX и MA. Из-за неоднозначности вызовов зародышевой линии V _H в наборе данных WA, специфический для зародышевой линии анализ в этом наборе данных был проведен с 16 зародышевыми линиями V _H , которые имели менее 10% неоднозначных («связанных») вызовов в наборе данных, в сумме около одной трети репертуара (Таблица S2). Анализ данных всего репертуара включал все последовательности, отфильтрованные по клонотипу в конкретных подмножествах В-клеток, независимо от классификации зародышевой линии.Общие распределения длин AE CDR h4 аналогичны между наборами данных, что позволяет объединять данные из разных наборов данных для подмножества AE B-клеток (рис. S1B). Однако относительные распределения длин CDR h4 субнаборов наивных В-клеток WA и TX различались в среднем на 0,9 остатка (фиг. S1B) и, таким образом, анализировались отдельно.

Средняя длина CDR h4 варьируется в зависимости от использования зародышевой линии V

_H и V _L

В качестве первого шага мы проанализировали среднюю длину CDR h4 как функцию от использования зародышевой линии V _H или V _L .Средняя длина CDR h4 в подмножестве AE варьировала до 3 аминокислотных остатков в зависимости от использования зародышевой линии V _H и хорошо коррелировала для разных наборов данных с относительно небольшим отклонением от эквивалентности длины для разных зародышевых линий между наборами данных (рис. 1A) . Средняя длина CDR h4 также варьировала в зависимости от использования зародышевой линии V _L до 4 аминокислотных остатков в компартменте AE и хорошо коррелировала между наборами данных CA и TX (рис. 1B). Наивный компартмент показал более ограниченный разброс средних длин CDR h4 по сравнению с компартментом AE (рис.1C-F, синие квадраты). Значительные сокращения средней длины CDR h4 в AE по сравнению с исходными компартментами были связаны с подмножеством зародышевых линий V _H и V _L (рис. 1C-F). Подмножество TX AE IgM показало сходные тенденции с подмножеством TX AE IgG / IgA, за исключением того, что средняя длина CDR h4 была уменьшена в ассоциации с большинством зародышевых линий V _H по сравнению с исходным компартментом (рис. 1C и E).

Рис. 1.

Средняя длина CDR h4, связанная с сегментами V _H и V _L .Средняя длина CDR h4 клонотипов набора данных TX (абсцисса) коррелировала с CDR h4 клонотипов с зародышевыми линиями V _H (A) и CA V _L (B) в компартменте AE. Диагональные линии показывают соответствие длины 1: 1 между наборами данных. (C-F) Средняя длина CDR h4 для TX и WA AE и наивных B-клеточных компартментов, разделенных по изотипу для набора данных TX. Сплошные горизонтальные полосы указывают среднюю длину CDR h4 в компартменте наивных В-клеток. Порядок зародышевых линий такой же на панелях C, D и E.Длины указаны в аминокислотных остатках в соответствии с определением IMGT® CDR.

Распределение длин CDR h4 варьируется в зависимости от использования зародышевой линии V

_H

Далее мы определили, изменяется ли распределение длин CDR h4 в зависимости от использования зародышевой линии. Общее распределение длин CDR h4 соответствующего компартмента В-клеток использовали в качестве относительного стандарта, с которым сравнивали распределения длин CDR h4, специфичных для зародышевой линии. Это было сделано для облегчения сравнения систематических ошибок между выборками, а также потому, что полезные объективные эталонные распределения недоступны для определения типов систематических ошибок в последовательностях наивных компартментов.Следовательно, большинство описанных здесь систематических ошибок, включая все отклонения в исходном отделе, относятся к среднему значению репертуара в каждом отделе В-клеток. Общее и специфичное для зародышевой линии распределение длин CDR h4 определяли путем усреднения частоты каждой длины CDR h4 для всех доноров в наборах данных TX, CA, MA и WA, при этом набор данных SRI анализировался отдельно. Статистический анализ смещений проводился в компартменте AE с помощью двустороннего парного (донором) t -теста частот длин со скользящим окном из двух последовательных длин CDR h4, чтобы минимизировать значимость локальных флуктуаций распределения.Наблюдаемые смещения распределения длин включали общие сдвиги в средней длине CDR h4 для последовательностей с различными зародышевыми линиями V _H , а также очевидные и незначительные отклонения от общего распределения CDR h4 в дискретных диапазонах спектра длин CDR h4 (фиг. 2A, фиг. S2A. ).

Рис. 2.

групп распределения длин CDR h4, ассоциированных с зародышевыми линиями V _H . Показаны характерные примеры каждой группы смещения V _H , усредненные для доноров TX, CA, MA и WA в AE (и / или с переключением изотипа) (A), наивном TX (B), наивном WA (C) и WA. непродуктивные отсеки (D).Оранжевые столбцы — это специфичные для зародышевой линии распределения длин CDR h4 уникальных клонотипов. Синие столбцы представляют собой общие распределения длин CDR h4 уникальных клонотипов. Синие и красные линии над распределениями показывают статистически значимые различия в диапазоне длин CDR h4 между специфическим для зародышевой линии и общим распределением длин в парном (внутри донора) t -тесте ( P <10 ^-4 ) со скользящим окно двух смежных длин CDR h4, причем красный и синий цвета указывают на относительное обогащение и истощение в распределениях, специфичных для зародышевой линии.Стрелки и черные полосы подчеркивают незначительное истощение длин последовательностей CDR h4, согласованных в наборах данных и компартментах B-клеток. Планки погрешностей указывают на S.E.M. (A и B) или диапазон (C и D). Полный набор распределений показан на рис. S2.

Для дальнейшего количественного определения систематических ошибок длины CDR h4 мы выполнили анализ главных компонент (PC) распределений длин (длины от 5 до 26), связанных с различными зародышевыми линиями V _H , чтобы выявить тенденции, вызывающие наибольшие вариации наблюдаемой длины. раздачи.Результаты анализа ПК визуализировались путем проецирования каждой зародышевой линии на наиболее важные тенденции для получения так называемых баллов ПК (рис. 3А). Интерпретации графиков оценок ПК помог визуальный анализ соответствующих распределений. В целом, наиболее значимый компонент, PC1, соответствовал очевидной асимметрии в сторону более коротких или более длинных, тогда как PC2 соответствовал очевидному эксцессу, или относительному обогащению или истощению последовательностей в распределениях средней длины.Используя результаты компьютерного анализа в сочетании с визуальным осмотром распределений CDR h4, связанных с зародышевой линией V _H , по сравнению с общим распределением CDR h4 в компартменте AE, зародышевые линии были разделены по типу смещения на отдельные группы как «короткие», «нейтральные» , «Длинный», «разрез» и «гребешок» (рис. 2 и 3A, рис. S2). Эти группы имеют разную степень сдвигов в сторону большей или меньшей длины и эксцесса по сравнению с общим распределением. Различия между распределениями членов разных групп могут быть незначительными, как визуально, так и при компьютерном анализе.Одним из примеров является разница между нейтральной и отрезанной группами, последняя демонстрирует истощение последовательностей, ограниченных узкой полосой коротких длин CDR h4. Величина смещений и детали форм распределения внутри каждой группы варьировались для разных зародышевых линий V _H . Однако они были согласованы во всех наборах данных для каждой зародышевой линии, за исключением V _H 1-69 (рис. S3). Зародышевые линии одного и того же подсемейства V _H не всегда принадлежали к одним и тем же группам смещения.Три основных подсемейства V _H , V _H 1, V _H 3 и V _H 4 представлены в нейтральной группе. Диапазон распространенности зародышевых линий в репертуаре был сходным для разных групп, за исключением более высокой распространенности некоторых зародышевых линий в группе гребешков (рис. S4).

Рис. 3.

Дифференциация распределений длин CDR h4 с помощью анализа PCA. Показаны распределения длин CDR h4, ассоциированных с зародышевой линией V _H (A) и V _L (B) в компартментах AE.Анализ в (A) исключает набор данных WA из-за ограниченного охвата зародышевой линии. Анализ в (B) включает наборы данных CA и TX. Каждая точка данных указывает зародышевую линию, для которой были выполнены требования к минимальному количеству для анализа. Точки имеют цветовую кодировку по группам смещения, определенным визуальным осмотром распределений длин CDR h4 (рис. S2 и S6). Оси ориентированы на распределения позиций с перекосом в сторону больших длин и с высоким явным эксцессом вправо и вверх соответственно.

Мы определили, присутствовали ли наблюдаемые смещения распределения в подмножестве наивных В-клеток.Смещения длинных, гребенчатых и разрезанных также наблюдались в компартменте «наивных» В-клеток без видимых различий относительно распределений в компартментах AE (фиг. 2B и C и фиг. S2B, C, E и F). Все зародышевые линии в нейтральной группе также показали среднее распределение длины CDR h4 в наивной подгруппе. Однако систематические ошибки распределения группы Short в исходном отделении были переменными (рис. S2B и C), что согласуется с анализом средней длины CDR h4 (рис. 1E и F). Короткие смещения в наивном отделении были в основном ограничены зародышевыми линиями V _H 3-73 и V _H 3-15 в наборах данных TX и WA.Несмотря на различия в общей длине CDR h4 между наивными наборами данных TX и WA, смещения в наивном отделении имели одинаковые тенденции в обоих наборах данных (рис. 2B и C и рис. S2B и C).

Анализ данных проводился в наборах данных, агрессивно отфильтрованных для последовательностей, которые, вероятно, принадлежат к одной и той же линии. Чтобы подтвердить, что смещения не связаны с очагами клональной экспансии, мы выполнили анализ индекса сходства репертуара (RSI) с наборами данных CA, TX и MA аналогично недавно описанному методу (23).Анализ RSI вычисляет идентичности CDR h4 внутри каждого донора для последовательностей с той же зародышевой линией, длиной CDR и парой V _H / V _L (для парных наборов данных CA и TX) или комбинации V _H и J _H (для непарного набора данных MA). Таким образом, клональная экспансия будет отражаться в значениях RSI выше среднего. В целом, значительного увеличения показателей RSI не было связано с областями положительных смещений распространенности в различных частях спектра длин CDR h4 для разных групп смещений (рис.S5A), подтверждая, что клональная экспансия не учитывает наблюдаемые отклонения длины CDR h4.

Смещение распределения длин CDR h4 как функция V

_{H Зародышевая линия} не создается в результате рекомбинации VDJ

Далее мы определили, являются ли смещения, наблюдаемые в исходном компартменте, прямым следствием смещений в процессе рекомбинации VDJ для каждой зародышевой линии. Для этого мы проанализировали непродуктивные последовательности V _H со сдвигом кадра, которые были частью наивного набора данных WA.Непродуктивные продукты рекомбинации не подлежат прямому отбору и поэтому предоставляют информацию о продуктах рекомбинации до любого выбора из репертуара. Как сообщалось ранее, длина CDR h4 непродуктивных генов V _H значительно больше, чем у продуктивно рекомбинированных генов в субпопуляциях зрелых В-клеток (15). Однако длина CDR h4 для непродуктивных последовательностей, связанных с различными зародышевыми линиями V _H , приблизительно соответствовала гауссовскому распределению без наблюдаемых отклонений, связанных с различными зародышевыми линиями V _H относительно общего репертуара, за исключением незначительных аномалий, связанных с некоторыми зародышевыми линиями (рис.2D и рис. S2D). Следовательно, механизмы рекомбинации тяжелых цепей не учитывают смещения распределения длин CDR, наблюдаемые в наивном репертуаре.

Распределение длины CDR h4 варьируется в зависимости от использования зародышевой линии V

_L

Мы выполнили аналогичный анализ распределения длины CDR h4 как функции зародышевой линии V _L и компартмента В-клеток с использованием ПК и визуального анализа. Подобно смещениям, связанным с зародышевой линией V _H , смещения, связанные с V _L в компартменте AE, можно разделить на три группы, названные здесь «короткие» (высокое значение PC1), «длинные» (низкое значение PC1). ) и «нейтральный» (промежуточные значения PC1), присутствующие в наборах данных CA и TX, каждая группа включает в себя разнообразный набор зародышевых линий V _κ и V _λ (рис.3B и 4A, фиг. S6A). PC1 и PC2 для легкой цепи также были связаны с очевидной асимметрией и эксцессом. Группа V _L с длинным смещением имеет гауссовское распределение длин CDR h4, тогда как группа с коротким смещением V _L включает формы распределения со значительными отклонениями от гауссова, включая локализованные всплески частоты в дискретных участках в коротком диапазоне. Только зародышевые линии V _κ в группе Long были связаны с аналогичными смещениями длины CDR h4 в компартменте для наивных TX (рис.4B, фиг. S6B и C). Величина смещений, связанных с V _L , варьировала для разных зародышевых линий в каждой группе смещений, но была согласованной между наборами данных (рис. S7). Как указано выше, результаты анализа RSI показали, что клональная экспансия не учитывает смещения длины CDR h4 V _L , связанные с зародышевой линией (фиг. S5B). Распространенность зародышевых линий в группе Short в репертуаре была ниже, чем для зародышевых линий двух других групп (рис. S4).

Рис. 4.

групп распределения длин CDR h4, связанных с зародышевыми линиями V _L .Показаны характерные примеры каждой группы, усредненные для всех доноров CA и TX в компартментах AE и / или переключенных изотипов (A) и наивных компартментах доноров TX (B). Цвета полос и линий, как на рис. 1. Полосы ошибок указывают на S.E.M. данные доступны более чем от 2 доноров. Полный набор распределений показан на рис. S6.

Длина CDR h4 смещена в зависимости от комбинации V

_H / J _H

J _H зародышевые линии различаются по количеству аминокислотных остатков, которые потенциально могут вноситься в CDR h4, от 4 в J _H От 4 до 9 дюймов Дж _H 6.Мы оценили, является ли дифференцированное использование зародышевой линии J _H как функция зародышевой линии V _H и V _L основанием для смещений длины CDR h4, связанных с V-сегментом. Никаких значительных отклонений от среднего использования J _H не наблюдалось в ассоциации с большинством зародышевых линий V _H в непродуктивных последовательностях WA (рис. S8A). Хотя отклонения в распространенности J _H , связанные с некоторыми зародышевыми линиями, наблюдались в исходной части обоих наборов данных (например, V _H 2-5, V _H 3-9), эти отклонения не могут легко объяснить распределение CDR h4 смещения, связанные с этими зародышевыми линиями V _H (рис.S8B, C и D). Единственным исключением была одиночная зародышевая линия V _L со склонностью к более длинным длинам CDR h4, Vκ2-28, что было связано с более высокой распространенностью более длинной зародышевой линии J _H 6 и меньшей распространенностью более короткой зародышевой линии J _H 4. сегменты (рис. S8D). Некоторые из этих смещений наблюдались при реципрокном анализе использования зародышевой линии J _H как функции зародышевой линии V _H и длины CDR h4 в исходном компартменте, но не в непродуктивных последовательностях (рис. S9).К ним относятся не только обычно искаженное использование J _H , пропорциональное длине зародышевой линии J _H , как и ожидалось, но также более высокая или меньшая, чем средняя распространенность зародышевой линии J _H 5 и различных J _H 4 / J _H 6. Отношение использования зародышевой линии в среднем к более длинным длинам CDR h4.

Затем мы проанализировали распределения длин CDR h4, связанные с различными комбинациями зародышевой линии V _H / J _H , сравнивая их с распределением длин CDR h4 всех последовательностей с соответствующей зародышевой линией J _H .Как и ожидалось, распределения длин CDR h4 обычно сдвигались в соответствии с длиной сегмента J _H в зародышевой линии независимо от V _H зародышевой линии (фиг. 5, фиг. S10 и S11). Однако на подмножество V _H -ассоциированных смещений длины CDR h4 повлияла зародышевая линия J _H способом, независимым от длины сегмента J _H в зародышевой линии, с очень похожими паттернами в наивных WA и IgM. / наивные подмножества SRI (рис. 5, рис. S10 и S11). К ним относятся короткое смещение длины CDR h4, связанное с последовательностями с V _H 3-72, V _H 3-73 и V _H 3-15 зародышевых линий, и длинное смещение, связанное с V _H 1-2. , V _H 1-3, V _H 2-5 и V _H 7-4-1 в сочетании с зародышевой линией J _H 5 (рис.5, рис. S10). Также наблюдались другие отклонения длины CDR h4, связанные со специфическими комбинациями V _H / J _H зародышевой линии, включая V _H 3-73 / J _H 1, V _H 3-73 / J _H 4, V _H 7-4-1 / J _H 6 и другие незначительные отклонения. Два других члена группы хохлатых, V _H 3-20 и V _H 3-23, показали свой характерный сдвиг в сочетании со всеми зародышевыми линиями J _H , кроме J _H 2 и J _H 6 ( Инжир.S10), самые длинные зародышевые линии J _H . Группа Cut была очевидна только тогда, когда общее распределение популяции сдвинулось в сторону более коротких длин CDR h4 в ассоциации с короткой зародышевой линией J _H 4, что сделало уменьшение количества последовательностей в очень коротком диапазоне в этой группе более очевидным (рис. ). Напротив, две проанализированные зародышевые линии V _H в группе Long, V _H 1-18 и V _H 2-26, были связаны с ошибками длин длинных CDR h4 в контексте большинства или всех J _H сегментов.Распределения, связанные с V _H 3-9, были уникальны тем, что один и тот же пик последовательностей длиной от 14 до 17 произошел независимо от сегмента J _H в обоих наборах данных. Наши результаты показывают, что смещения распределения длин CDR h4 не обязательно одинаковы для каждой зародышевой линии V _H , но могут варьироваться в зависимости от зародышевой линии J _H . Кроме того, влияние J _H на распределение длин CDR h4 не обязательно одинаково в группах смещения V _H , что указывает на некоторую степень гетерогенности внутри групп смещения.

Рис. 5.

Модуляция V _H -ассоциированных смещений длины CDR h4 сегментами J _H в наивном компартменте WA. Распределения длин CDR h4, связанные с отдельными комбинациями V _H / J _H (оранжевые столбцы), сравнивают с общими распределениями репертуара, связанными с сегментами J _H (синие столбцы). Стрелками отмечены отклонения, зависящие от использования сегмента J _H . Пунктирные линии показывают пики в распределениях, связанных с зародышевыми линиями V _H 3-9 и всеми J _H в одной и той же части спектра длин.Количество аминокислотных остатков CDR h4, потенциально кодируемых сегментами J _H 1-J _H 6, составляет 6, 7, 6, 4, 6 и 9 соответственно. Планки погрешностей указывают на S.E.M. Полный набор распределений показан на рис. S10.

Выбор дифференцированно обрезанных сегментов J

_H , связанных с различными зародышевыми линиями V _H в исходном компартменте

Смещения распределения длин CDR h4, связанные с подмножеством комбинаций зародышевых линий V _H / J _H , могут быть следствие отклонений в обрезке J _H в зависимости от зародышевой линии V _H .Занятость остатка J _H в последних положениях h4 CDR последовательностей J _H 4 и J _H 5 использовали для косвенного определения тримминга J _H . Зародышевые линии J _H 1, 2, 3 и 6 не анализировались из-за отсутствия достаточных данных или, в случае J _H 6, отсутствия явных смещений длины CDR h4, связанных с сегментом J _H . Никаких явных отклонений в занятости остатков J _H относительно общего репертуара не наблюдалось ни для одной из проанализированных комбинаций V _H / J _H в непродуктивных последовательностях WA (рис.S12). Однако смещения обрезки остатков J _H наблюдались для различных комбинаций V _H / J _H в компартменте наивной WA (фиг. 6 и фиг. S12). Общие тенденции занятости остатков в J _H 4 были аналогичными в последовательностях IgM / наивных SRI для комбинаций зародышевой линии V _H / J _H 4 с достаточным количеством для анализа (фиг. S13). Было обнаружено, что отклонения обрезки, специфичные для остатков, в основном скоординированы для разных остатков J _H в каждой проанализированной комбинации V _H / J _H , как и ожидалось, из-за направленного характера обрезки.Однако близкородственные зародышевые линии V _H могут быть связаны с отчетливыми предубеждениями обрезки различных остатков J _H 4. Например, последовательности V _H 2-5 / J _H 4 связаны в основном с уменьшенным обрезанием остатков 114 и 115 IMGT® (Tyr и Phe), тогда как в случае V _H 2-70 / J _H 4 также наблюдали сильно уменьшенную обрезку остатка 116 (Asp). Результаты указывают на сложный набор ограничений, ведущих к выбору дифференцированно обрезанных сегментов J _H в контексте определенных зародышевых линий V _H и J _H во время созревания наивного репертуара.

Рис. 6.

систематических ошибок в CDR h4 J _H 4 остатка, связанного с различными зародышевыми линиями V _H и длиной CDR h4 в наивных последовательностях WA. Показана занятость J _H остатков, кодируемых зародышевой линией, в последних положениях CDR h4 (IMGT 114–117). В анализ включены только последовательности с J _H 4. Остатки J _H обозначены цветом в соответствии с положением, указанным в верхней левой панели. Сплошные линии показывают занятость остатков для всех последовательностей в наивном репертуаре с зародышевой линией J _H 4.Точки указывают среднюю занятость остатков каждой зародышевой линией V _H и длиной CDR h4. Полоски обозначают S.E.M. для трех доноров, кроме V _H 3-9 и V _H 7-4-1, которые присутствуют в каждом доноре. Точки данных с менее чем 60 последовательностями были исключены.

Ошибки в длине D-сегмента и N-области в последовательностях CDR h4 в зависимости от использования зародышевой линии V

_H и J _H

Наблюдаемые отклонения длины сегмента J _H в последовательностях CDR h4 определенной длины могут быть косвенное следствие смещений в другом месте в CDR h4, включая длину последовательностей V _{, H} и D и количество вставок N-области и палиндромных нуклеотидов (NP-области), фланкирующих область D в CDR h4.Наивные последовательности от 3 доноров набора данных WA и последовательности IgM / наивные от 3 доноров с большим количеством последовательностей в наборе данных SRI были проанализированы на V _H , J _H , длины D и NP-области в CDR h4. В целом, никаких очевидных различий в распространенности зародышевых линий D с разной средней длиной не наблюдалось в связи с разными зародышевыми линиями V _H и J _H 4 и J _H 5, которые объясняли бы длину сегмента J _H . смещения (рис.S14). Одним из возможных исключений является V _H 6-1, который был связан с более короткими зародышевыми линиями D. Кроме того, количество нуклеотидов, которые V _H могут вносить в CDR h4, не коррелировало с отклонениями длины J _H (фиг. 7 и S15). Однако разные классы отклонений в длине D-сегментов и NP-областей наблюдались для разных комбинаций V _H / J _H , даже для клонов с одной и той же зародышевой линией V _H (рис. 7 и S15). Систематические ошибки имели схожие тенденции в наборах данных WA и SRI, при этом различия между наборами данных наблюдались в основном в величине систематических ошибок.Подобных смещений не наблюдалось в непродуктивных последовательностях WA, за исключением различий в средней длине последовательности, производной от V _H , связанной с длиной зародышевой линии V _H , и в целом более короткой длиной NP-области в клонах V _H 2 (рис. S15), указывая на то, что наблюдаемые отклонения длины D- и NP-области в основном выбираются при созревании наивного репертуара.

Рис. 7.

Погрешности длины участков в пределах CDR h4 в зависимости от использования зародышевой линии V _H и J _H и длины CDR h4.(A) Отклонения в нуклеотидах (Δnt) от средних значений по всему репертуару показаны для сегментов V _H , D, J _H и NP-области (вставок) в CDR h4 в наивных последовательностях WA, сгруппированных по V _H и J _H зародышевые линии. Цвета для каждого сегмента указаны в верхней левой панели. Значения в скобках указывают максимальное количество нуклеотидов V _H зародышевой линии, которые могут быть включены в CDR h4. (B) Как на панели (A), показаны отклонения длины сегмента CDR h4, связанные с последовательностями V _H 3-15 и различными зародышевыми линиями J _H в наборе данных SRI (доноры 326650, 326797 и 327059).Последовательности с неопределенными сегментами D были опущены. Показанные значения являются средними отклонениями от общего репертуара с отклонениями, рассчитанными для доноров. Точки данных с менее чем 60 счетами у доноров были исключены. Планки погрешностей не показаны для ясности. Длины CDR h4 показаны в аминокислотных остатках. Полный набор данных показан на рис. S15.

Для разных комбинаций V _H / J _H наблюдались разные классы перекрестных смещений (рис. 7A, B и S15). В нескольких комбинациях V _H / J _H отклонения длины J _H были обратно коррелированы с отклонениями длины как сегмента D, так и области NP, включая, например, V _H 3-23 / J _H 5 , V _H 3-15 / J _H 4, V _H 3-73 / J _H 4 / J _H 5 и V _H 3-73 / J _H 4 комбинации.В этих случаях фактором, определяющим смещения соединений, скорее всего, будет сегмент J _H , а другие компоненты соединения будут компенсировать смещения J _H . В V _H 3-74 / J _H 4 смещения в последовательности D компенсируются длиной как NP-области, так и J _H , что позволяет предположить, что сегменты D являются детерминантом смещения. В других случаях, например, V _H 3-15 / J _H 4, V _H 3-7 / J _H 4 и V _H 3-9 / J _H 4, сегмент D. и длины NP-областей были обратно коррелированы друг с другом без корреляции с длиной сегмента J _H по спектру длин CDR h4.В последовательностях V _H 2 уменьшение длины NP-области, наблюдаемое в непродуктивных последовательностях, сохраняется в нескольких комбинациях зародышевой линии J _H в наивном репертуаре и компенсирует более длинные последовательности V _H . Однако, поскольку сегменты J _H непродуктивных последовательностей V _H 2 не кажутся смещенными относительно общего репертуара, наблюдаемые смещения обрезки J _H 4 и J _H 5 связаны с V _H 2 наивные последовательности предположительно связаны с обрезкой J _H , а не с выбором NP-области.В целом, результаты показывают различные классы смещений в длинах D-сегмента, N-области и J _H в CDR h4 наивных последовательностей, которые варьируются среди комбинаций V _H / J _H зародышевой линии.

Обсуждение

Понимание генерации разнообразия CDR h4 антител, процесса, важного для связывания антигена, долгое время было целью в области иммунологии и инженерии антител. Во многих сообщениях описываются общие отклонения длины CDR h4 и аминокислотного состава при здоровье и болезни, а также на различных стадиях дифференцировки и развития В-клеток и видов.Здесь мы описываем подробный многомерный анализ CDR h4 и распределений длин соединительных сегментов и показываем сложный набор смещений, определяемых использованием V _H , V _L и J _H зародышевой линии и состоянием созревания B-клеток. Большинство описываемых нами отклонений длины очевидны в компартменте наивных В-клеток, но не, за очень немногими исключениями, в непродуктивном подмножестве, что указывает на главную роль созревания репертуара наивных В-клеток в формировании этих предубеждений. Кроме того, только подмножество зародышевых линий V _H или V _L связано с предвзятостью в сторону более коротких длин CDR h4 в компартменте, подвергающемся действию антигена, что указывает на общие процессы отбора адаптивного иммунитета, специфичные для зародышевой линии, у отдельных людей.Длина h4 CDR, ассоциированная с V _H и V _L , смещает параллельные наблюдения паттернов смещений распределения длин CDR3 β-цепи рецептора Т-клеток с различными зародышевыми линиями TRBV в репертуарах, которые возникают в процессе созревания Т-клеток (24), указывая на то, что что, по крайней мере, более широкие предубеждения — это общее явление в иммунном репертуаре. Наши результаты расширяют эти наблюдения, показывая смещения в длине соединительных сегментов в пределах CDR h4, определяемые использованием зародышевой линии V _H и J _H в паттернах, которые нельзя предсказать из свойств последовательности репертуара зародышевой линии.Повторяющейся темой в представленных здесь результатах было то, что смещения, наблюдаемые на одном уровне (например, зародышевой линии V _H ), только частично объяснялись смещениями на более высоких уровнях измерения (например, сочетания V _H / J _H ), с дополнительные неожиданные предубеждения, наблюдаемые на уровнях более высоких измерений. Ожидается, что анализ, включающий другие дескрипторы репертуара, не включенные здесь, обнаружит дополнительные смещения, одним из примеров которых является вариация аллелей зародышевой линии (рис. S16). Наши результаты обеспечивают основу и основу для анализа репертуара болезней и иммунных состояний за пределами использования зародышевой линии и средней длины CDR h4 и свойств состава, обычно анализируемых в исследованиях глубокого секвенирования репертуара.

Особое внимание было уделено повторяемости и надежности результатов. Результаты основаны на в общей сложности 12 доноров с последовательностями AE или с переключением изотипа, 5 из которых также имели последовательности наивных B-клеток, и подтверждены анализом 8 дополнительных доноров из набора данных SRI. Эти наборы данных были получены и проанализированы с помощью различных методов секвенирования и биоинформатических конвейеров, что сводит к минимуму влияние технических артефактов. Некоторые из смещений, например, связанных с V _L , J _H и D зародышевыми линиями и NP-областями, не могут быть легко созданы путем секвенирования или синтаксического анализа артефактов.Однако между наборами данных наблюдались тонкие различия, которые могут быть связаны с техническими причинами, такими как немного большая средняя длина CDR h4 последовательностей в наборе данных WA AE по сравнению с другими наборами данных и значительные различия в средней длине CDR h4 между исходными частями наборы данных TX и WA (рис. 1). Однако эти различия в исходной средней длине CDR h4, которые учитывались в нашем первоначальном анализе компартментов, не повлияли на общие результаты. Связанные с V зародышевой линией ошибки длины CDR h4 не связаны с клональной экспансией, поскольку последовательности были сгруппированы по клонотипу.Строгость критериев кластеризации клонотипов оказала ограниченное влияние на результаты. Примером этого служат наборы данных WA и SRI, которые дали результаты, сопоставимые с другими наборами данных, несмотря на то, что они были сгруппированы по клонотипам с использованием более высокого порога идентичности последовательности CDR h4, чем другие наборы данных. Общеизвестна ограниченная надежность классификации зародышевой линии D, особенно когда длина идентичности последовательностей мала. Однако нельзя ожидать, что любые ошибки отнесения D зародышевой линии будут связаны с конкретными последовательностями комбинаций зародышевой линии V _H / J _H .Кроме того, ошибки в парсинге D должны все же приводить к совпадению последовательностей D зародышевой линии одинаковой длины, минимизируя влияние на оценки длины D и NP-области. Таким образом, наблюдаемые смещения длины сегмента D, связанные с последовательностями с различными комбинациями зародышевых линий V _H / J _H , в целом сходные в проанализированных подмножествах наборов данных WA и SRI, не должны быть следствием систематических ошибок синтаксического анализа соединений. Это дополнительно подтверждается отсутствием подобных смещений в непродуктивных последовательностях аналогичной длины, анализируемых тем же методом, за исключением ожидаемых смещений длины области V _H , специфичных для зародышевой линии, в CDR h4.

Один фактор, который здесь не рассматривался, — это вариации гаплотипов внутри и между донорами. Гаплотипы могут потенциально влиять на распределение длин CDR h4 через различия в составе зародышевой линии D и дифференциальные частоты рекомбинации зародышевых линий D или J _H разной длины в разных хромосомах (25). Это, в сочетании с дифференциальными частотами рекомбинации аллелей V _H (26–28), может влиять на распределение CDR h4, ассоциированное с определенными зародышевыми линиями V _H .Однако не ожидается, что различия гаплотипов вариабельной области тяжелой цепи повлияют на распределение CDR h4, ассоциированное с зародышевыми линиями V _L , и смещения длины коротких CDR h4, специфичных для AE-компартментов. Кроме того, наблюдение практически одинаковых смещений распределения длин CDR h4 у нескольких доноров из пяти разных источников и смещений длины соединительных сегментов у шести доноров из двух из этих источников наряду с отсутствием систематических ассоциаций между V _H и D и J _H аллелей у доноров (27, 28) указывает на то, что вариации гаплотипов вряд ли будут основным фактором в CDR h4 и смещениях распределения длин соединений, описанных здесь.

Приведенный здесь анализ использует информацию о зародышевой линии в качестве прокси для неопределенных характеристик последовательности, которые в конечном итоге определяют наблюдаемые смещения. Следовательно, выбранная последовательность CDR h4 и структурные свойства, которые приводят к наблюдаемым смещениям, и свойства последовательности зародышевой линии, которые определяют эти смещения, еще предстоит идентифицировать. Анализ остатков V _H зародышевой линии, которые могут непосредственно кодировать или смещать CDR h4 IMGT® в положениях 105-107, не выявил четких корреляций между количеством или типом кодируемых остатков и большинством групп смещения CDR h4 или смещениями длины соединительных сегментов (рис.S17). Одним исключением может быть группа Cut, которая включает две зародышевые линии V _H 2 с немного более длинными расширениями в CDR h4. Расширенные последовательности V _H , наряду с наблюдаемым уменьшенным обрезанием J _H 4, связанным с этими зародышевыми линиями, могут вносить вклад в низкую частоту коротких последовательностей CDR h4 в группе Cut. Кроме того, не наблюдали очевидной корреляции между смещениями обрезки J _H и вариациями остатков V _H зародышевой линии в положениях с 40 по 42, обычно контактирующих с дифференциально обрезанными остатками 115 и 116 J _H .Дифференциально обрезанный остаток 116 расположен в области у основания CDR h4, которая может принимать либо «выпуклую», либо «расширенную» конформацию (29, 30). Факторы, определяющие более распространенную выпуклую конформацию, не ясны и, по-видимому, зависят от домена Ig, кодируемого в основном зародышевой линией V _H (30, 31). Остается определить, отражают ли смещения обрезки J _H смещения в структуре основания CDR h4 как функцию зародышевой линии V _H . Смещения в длинах сегмента D и NP-области, по-видимому, в некоторых случаях являются вторичными по отношению к смещениям длины J _H .В других случаях наблюдаются противоположные смещения длины в сегменте D и длине NP-области, которые не зависят от смещений обрезки J _H в контексте конкретных комбинаций V _H / J _H , что указывает на выбор дифференциально обрезанных зародышевых линий D. сегменты. Это может быть связано с выбором различных аминокислотных составов, связанных с последовательностями D- и NP-областей. Наконец, специфичный по длине CDR h4 отбор независимо от последовательности, по-видимому, происходит в V _H 3-9, в котором последовательности длиной 14-17 обогащены независимо от лежащих в основе смещений, связанных с длиной зародышевой линии J _H .Одной из проблем в определении того, как различные области зародышевой линии взаимодействуют, чтобы вызвать наблюдаемые смещения, является относительно ограниченное количество неизбыточных структур человеческого антитела с различными комбинациями зародышевой линии, степень обрезки зародышевой линии J _H и длины CDR h4.

Смещения CDR h4, описанные здесь, ставят вопросы о функциональных свойствах, которые могут формировать эти смещения, и функциональных последствиях этих смещений для адаптивного иммунитета. Возникновение некоторых предубеждений в наивном репертуаре предполагает отбор против самореактивности, отбор на структурную целостность, экспрессию или комбинацию этих факторов в качестве возможных механизмов.Одним из факторов, который, по-видимому, не вносит значительного вклада в большинство или все эти смещения, является спаривание цепей, за исключением, возможно, ассоциации между Vκ2-28 и J _H 6 в наивном компартменте. В соответствии с предыдущими сообщениями, не наблюдалось значимой ассоциации между зародышевыми линиями V _H и V _L схожих типов смещения, за одним исключением было ранее описанное предпочтительное спаривание зародышевых линий V _H 3-7 / Vκ2-30. в группах смещения Short V _H и V _L в отсеке AE (19, 32).Если это связано с отбором против самореактивности, различные предубеждения указывают либо на то, что особенности, отличные от заряда CDR h4 и гидрофобности, значительно способствуют самореактивности, либо что сегменты V модулируют самореактивность, опосредованную этими факторами. Смещение в сторону более коротких длин CDR h4, связанных с подмножеством зародышевых линий V _H и V _L в компартменте AE, может быть связано с этими же механизмами или с иммунным отбором. Последнее предполагает широкую конвергенцию в репертуарах человека, связанных с определенными зародышевыми линиями V _H и V _L , или, возможно, некоторую степень функциональной специализации репертуара зародышевой линии, связанной с короткими последовательностями CDR h4, аналогично ассоциации между длиной CDR h4. и распознавание различных классов антигенов (33).Наши результаты указывают на неожиданные перекрестные ограничения между V _H , V _L , J _H и другими соединительными элементами, выбранными на разных стадиях развития В-клеток, которые существенно формируют репертуар антител.

Материалы и методы

Наборы данных и анализ

Последовательности были получены из оригинальных публикаций (16, 19, 20), за исключением набора данных MA. Последовательности в наборе данных МА были получены в результате повторного секвенирования с помощью Illumina MiSeq (34) того же набора образцов, ранее описанного Laserson et al. (21). Сводка использованных здесь образцов приведена в Таблице S3. Методы секвенирования для набора данных MA описаны в разделе дизайна эксперимента, связанном с выборочными данными (см. Https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sra/SRX2251687). Последовательности использовались как проанализированные в исходных публикациях, за исключением набора данных MA, где необработанные файлы секвенирования были обработаны, а зародышевые линии аннотированы с помощью настраиваемого конвейера. Вкратце, считывания с парных концов были объединены с использованием FLASH (35) для восстановления полноразмерных последовательностей вариабельных доменов с использованием следующих параметров: длина считывания 300 бит / с, ожидаемая длина фрагмента 530 бит / с, стандартное отклонение 50 бит / с.Полноразмерные последовательности впоследствии обрабатывали для идентификации каркасов и участков CDR с использованием мотивов, взвешенных по положению, как описано ранее (36). IgBlast (37) использовался для дополнения данных, проанализированных в области, аннотацией зародышевой линии для каждой последовательности, включая нуклеотидные соматические мутации. Изотипы последовательностей определяли путем поиска наиболее близких совпадающих изотипов Ch2 человека на доступных последовательностях Ch2. Каждая последовательность была обработана и аннотирована каркасами, CDR, использованием зародышевой линии и группировкой клонотипов (см. Ниже).Непродуктивные последовательности в наборе данных WA, использованном для анализа, были ограничены последовательностями со сдвигом рамки считывания в исходном компартменте, чтобы минимизировать косвенный эффект клональной экспансии. Длина CDR h4 непродуктивных последовательностей со сдвигом рамки считывания в аминокислотах была установлена ​​как ближайшее целое число длины CDR h4 в нуклеотидах, деленное на 3. Для наивных последовательностей компартмента Донора 1 набора данных WA для большинства анализов использовался только повтор D1a (20). . Анализ сегментов D выполняли с помощью Blast (38) после удаления последовательностей, соответствующих областям V _H и J _H из последовательностей CDR h4.Для совпадения D зародышевой линии требовалась 100% идентичность в диапазоне не менее 5 смежных нуклеотидов. Образцы из подмножества D1Nb также были включены для анализа сегмента D с удалением избыточных последовательностей, как описано ниже. Все распределения длин CDR h4 и анализ распространенности зародышевой линии были определены с использованием пользовательских скриптов и Microsoft Excel 2016. Парные t -тесты распределений длин CDR h4 были выполнены с использованием Microsoft Excel 2016. Тесты Манна-Уитни для распределений были выполнены с использованием GraphPad Prism версии 6 .Система определения и нумерации IMGT® CDR используется повсюду (39).

Кластеризация клонотипов

Клонотипы в наборах данных CA и TX были определены как последовательности от одного и того же донора, зародышевые линии V _H и V _L и длина CDR h4 с номинальной идентичностью аминокислотной последовательности CDR h4 57% или более, что лучше соответствует средней 60% идентичности последовательности CDR h4 в диапазоне длин CDR h4. Для набора данных TX IgG / IgA, последовательности CD27 ^pos / IgM и CD27 ^neg были разделены до кластеризации клонотипов.Незначительная часть последовательностей без информации о зародышевой линии в наборе данных TX не была сгруппирована в клонотипы. Клонотипы в наборе данных МА были определены как последовательности от одного и того же донора, зародышевые линии V _H и J _H и длина CDR h4 с номинальной идентичностью аминокислотной последовательности CDR h4 57% или более, как указано выше. Последовательности IgG / IgA и IgM также были разделены перед кластеризацией клонотипов. Клонотипы в наборе данных WA были определены как последовательности от одного и того же донора с одинаковой зародышевой линией V _H и J _H и одинаковой длиной и последовательностью CDR h4.Если информация о зародышевой линии V _H не была доступна, то вместо нее использовалась информация о подсемействе V _H , сохраняя в качестве представителя клонотипа последовательность с информацией о зародышевой линии V _H , если таковая имеется. Если информация о зародышевой линии J _H не была доступна, то этот параметр игнорировался, а также сохранялись идентичные последовательности с доступной информацией J _H в качестве представителей клонотипов, если они доступны. Непродуктивные последовательности в наборе данных WA не обрабатывались для кластеризации клонотипов.Клонотипы в наборе данных SRI были определены как последовательности от одного и того же донора с одинаковой зародышевой линией V _H и J _H и одинаковой длиной и последовательностью CDR h4. Были проанализированы только последовательности, помеченные как «продуктивные» в наборе данных SRI.

Анализ индекса сходства репертуара

RSI вычислялся аналогично ранее описанному методу (23). Для данного набора s последовательностей CDR h4, все одинаковой длины n , RSI измеряется следующим образом: где S _j и S _j относятся к любым двум последовательностям в наборе последовательностей CDRh4 и LD ( S _i , S _j ) относится к функции расстояния Левенштейна, которая измеряет количество аминокислотных изменений, необходимых для преобразования S _i в S _j .Для данной зародышевой линии V _H и длины CDR h4 значения RSI были вычислены для тех последовательностей, которые имели одну и ту же зародышевую линию V _L (для парных наборов данных CA и TX) или одну и ту же зародышевую линию J _H (для непарных Наборы данных MA) и той же длины CDR h4. Значения были рассчитаны отдельно для каждого донора в наборах данных и усреднены для каждой длины. Значения, показанные на графиках на рис. S5, являются средними по каждой длине для разных наборов данных. Все расчеты проводились с использованием пользовательских скриптов на R.

Анализ главных компонентов распределения длин CDR h4

Распределение длины каждой зародышевой линии было захвачено как вектор длиной 22, содержащий процент последовательностей длиной от 5 до 26. Для V _H значения для каждой зародышевой линии были усреднены. по всем наборам данных AE, кроме набора данных WA из-за ограниченного охвата зародышевой линии. Для V _L значения были усреднены по наборам данных CA и TX. Распределения каждой зародышевой линии были объединены в матрицу X _{n × 22} , где n — количество зародышевых линий, рассматриваемых для анализа ( n = 39 для V _H и n = 35 для V _L ).Чтобы выявить различия в поведении зародышевых линий в наивном наборе и наборе AE, их рассматривали отдельно (если было доступно не менее 240 последовательностей при объединении от всех доноров в каждом наборе). Ковариационная матрица дисперсии S _{22 × 22} X была вычислена с элементами S _ij как где <> обозначает среднее значение по всем зародышевым линиям. Собственное разложение матрицы S приводит к 22 собственным векторам, каждый из которых фиксирует тенденцию в распределении как функцию длин CDR h4 и сортируется в порядке убывания фиксируемой дисперсии.Затем каждую зародышевую линию проецировали на эти собственные векторы для получения баллов ПК, которые позволяли визуализировать различные тенденции и сравнения между различными зародышевыми линиями.

Отчет USGS в открытом виде за 2006-1046: Словарь данных

Информация usSEABED разделена на 12 тем. Список тем данных приведен в таблице A. Тематическая основа значений, найденных в выходных данных, может быть найдена в поле 11 («DataType») (Таблица B) извлеченных (_EXT), проанализированных (_PRS) и вычисленных (_CLC) файлы вывода.Информация о вкладе каждого исходного отчета находится в сопроводительных файлах метаданных.

Типы файлов данных usSEABED реляционно связаны внешними ключами: DataSetKey (для отдельных наборов данных), SiteKey (для отдельных сайтов) и SampleKey (для индивидуального анализа). Поле DataSetKey показывает отношение данных к исходному источнику. Таблицы могут быть загружены в реляционную базу данных (RDB), могут быть построены отношения, и таблицы могут быть объединены с помощью ключей.

Исходные данные (_SRC)
Информация об исходных данных находится в исходном файле (_SRC) , включая ссылки на метаданные об исходных данных. Каждый из файлов выходных данных, обсуждаемых ниже, связан с файлом _ SRC полем DataSetKey .

Текстурная и другая основная информация (_EXT, _PRS, _CLC)
Текстурная, статистическая, геохимическая, геофизическая, доминирующая информация и информация о цвете хранятся в трех отдельных, но похожих файлах данных в зависимости от типа данных: _ EXT , _ PRS , _ CLC .Эти три типа файлов данных имеют одинаковые поля (таблица B) и могут быть объединены для более обширного охвата морского дна. Для пользователей важно понимать присущие каждому типу файла ограничения, чтобы выбрать лучший файл данных или комбинацию файлов данных, подходящую для конкретного использования.

Извлеченные данные (_EXT)
Файл данных с тегом _EXT представляет собой извлеченные данные: эти данные из строго выполненных лабораторных численных анализов.Большинство данных в этом файле перечислены в соответствии с отчетом об исходных данных; В зависимости от типа пробоотборника выполняются лишь незначительные изменения единиц измерения или делаются предположения о толщине анализируемого осадка. Типичные темы данных включают классы текстур и статистику (TXR: гравий, песок, ил, глина, грязь и различные статистические данные), классы размера зерен фи (GRZ), химический состав (CMP), акустические измерения (ACU), цвет (COL). ) и геотехнические параметры (GTC). Файл _EXT основан на строгих лабораторных значениях и формирует наиболее надежные наборы данных.Однако существуют ограничения из-за неопределенности испытуемого образца. Например, проводился ли анализ целых образцов или только матрицы, возможно, с игнорированием более крупных частиц?

Анализируемые данные (_PRS)
Числовые данные, полученные из словесных журналов из основных описаний, судовых заметок и (или) фотографических описаний, хранятся в проанализированном наборе данных (_PRS) . Входные данные поддерживаются с использованием терминов, используемых первоначальными исследователями, и кодируются с использованием фонетически понятных терминов для облегчения обработки dbSEABED.В более длинных описаниях данные могут быть разделены по темам (таблица A). Описания часто включают информацию о сопутствующей биоте, особенностях морского дна и структуре. Типичными темами данных для анализируемого набора данных являются литологические описания (LTH), биология (BIO), цвет (COL) и (или) тип морского дна (SFT, описания из фотографий или видео). Значения в проанализированном файле данных вычисляются с помощью анализатора dbSEABED, который назначает значения полей на основе формы и содержания описания. См. Исходную публикацию DS-118 для получения дополнительной информации по теории обработки и нечетких множеств.

Процесс анализа был протестирован и откалиброван путем сравнения выходных данных с аналитическими результатами для тех же образцов. Из-за характера визуального описания наблюдателями и использования теории нечетких множеств в анализаторе выходные данные показывают степень представления в выборке или значения процентного содержания. При этом предполагается, что выходные степени представления отражают абсолютную численность с некоторой степенью точности. Калибровки предоставляют информацию об этой точности.Хотя на первый взгляд описательные результаты в проанализированном файле могут показаться менее точными, чем измеренные значения в извлеченном файле, они часто более репрезентативны для образца и морского дна в целом, поскольку включают описание таких объектов, как ракушки, камни, водоросли. , и другие объекты (Таблица C), которые являются текстурным компонентом морского дна и которые часто не учитываются в лабораторных анализах, особенно при использовании машинного анализа.

Расчетные данные (_CLC)
Для извлеченных и проанализированных данных некоторые значения не сообщаются исходным источником, но могут быть вычислены напрямую или оценены с помощью стандартных производных уравнений с использованием предположений об условиях или переменных.Эти значения сообщаются в файлах расчетных данных (_CLC). Хотя вычисленные (_CLC) данные можно комбинировать с извлеченными и проанализированными (таблица B), они наименее надежны из трех типов файлов данных и должны использоваться с осторожностью.

Данные о компонентах / объектах и ​​фациях (_CMP, _FAC)
Два файла данных usSEABED содержат информацию о наличии определенных особенностей морского дна, составе, биоте и структуре отложений. В них используются основные синонимы, определенные тезаурусом в программе синтаксического анализа dbSEABED, которая объединяет сопоставимые описательные термины вместе (гранит представляет собой гранит, аплит, гранодиорит, пегматит, а ламинированный представляет собой ламинат, ламинат или пластину).Отдельные компоненты и характеристики (такие термины, как полевой шпат, фосфорит, двустворчатые моллюски, водоросли и древесина) хранятся в файле данных _CMP (Таблица D). Соответствующим образом объединенные компоненты содержатся в файлах данных фаций (_FAC) (Таблица E). Как и в случае с проанализированными файлами данных, значения, содержащиеся в файлах _CMP и _FAC, являются результатами фильтров, основанных на принадлежности нечетких множеств к выбранным наборам, и представляют меру достоверности атрибута, а не проценты или определенные значения. Эти файлы указывают только на наличие, а не на отсутствие материала; редко можно сказать, что в отчете говорится «нет двустворчатых моллюсков» или «нет фосфоритов».»

Файл _CMP содержит информацию о составе (отдельные минералы, породы), генезисе (терригенный, карбонатный) и определенной биоте. Эти компоненты оцениваются внутренне, и значение каждого атрибута основывается исключительно на взаимосвязях атрибутов в пределах исходное описание Флора и фауна, включенные в составные компоненты, — это те, которые могут влиять на текстурные определения в файле данных _PRS, такие как галимеда, двустворчатые моллюски или фораминиферы (Таблица C).Значения в этих полях атрибутов варьируются от 0 (нет членства, вероятно, из-за отсутствия информации) до 100 (полное членство, хэш оболочки = 100 для набора обломков оболочки).

Файл _CMP также включает информацию об особенностях морского дна, таких как формы дна, трещины, внутреннюю структуру (напластование, биотурбацию) и другую флору и фауну. В отличие от информации о композиционном содержании, которая трактуется как изобилие в выборке, эти атрибуты представляют собой интенсивность развития или плотность встречаемости относительно масштабов развития или плотности встречаемости, наблюдаемых где-либо еще.Флора и фауна, включенные в категорию объектов, являются мягкотелыми, например, те, которые не имеют входных данных для определения текстуры в файлах данных _PRS, такие как водоросли, офиуроиды или кольчатые червяки. Значения в полях атрибутов варьируются от 0 (нет членства, возможно, из-за отсутствия информации) до 100% (максимальное развитие). В отличие от ситуации с содержанием компонентов, сумма интенсивностей признаков в образце может превышать 100%.

100 наиболее распространенных компонентов в U.S. EEZ даны в файле _CMP , а атрибуты с «_F» обозначают функции. В таблице D перечислены компоненты и даны основные формы описательных терминов, которые могут инициировать членство для каждого из них. В этот файл включены 27 компонентов, которые включены только в файл фаций (_FAC).

Второй файл, файл фаций (_FAC) , создается только из компонентов, аналогично файлу _CMP . Этот файл объединяет несколько компонентов в соответствующие группы или фации, такие как магматические, метаморфические, илы, фораминиферы и другие.Программа обработки dbSEABED ограничена максимум шестью компонентами на фацию. В таблице E перечислены типы фаций и компоненты, составляющие каждую группу фаций.

Опять же, эти файлы указывают только на наличие, а не на отсутствие материала; очень редко в отчете может быть сказано «нет двустворчатых моллюсков» или «нет фосфоритов». Значения в этом поле атрибута варьируются от 0 (нет членства, вероятно, из-за отсутствия информации) до 100 (полное членство, например, schist = 100 метаморфическому набору).

Связь между выходами _PRS и _CMP
Программа обработки dbSEABED распознает, что многие скелетонизированные биоты, такие как галимеда, родолиты, раковины (сломанные и неразрушенные) и другие, часто представляют собой образцы отложений. Такие биологические термины включены в анализ текстурных значений. Чтобы увидеть выбранную биоту с текстурными последствиями, см. Таблицу C. При использовании проанализированных данных может быть важно выполнить перекрестную проверку с файлом компонента с использованием реляционных внешних ключей (SiteKey, SampleKey), чтобы определить, следует ли включать биоту в текстурные выходные данные.

В файле _PRS поля «класс морского дна» и «членство в классе» указывают доминирующий композиционный класс и принадлежность нечеткого множества выборки к этому классу. Другие компоненты и добытая информация также могут быть перечислены для этого образца в файле _CMP , связанном реляционными ключами.

г.

Главный синоним	Запускающее слово ( варианта слова без учета)
и	андезит, андезит авгит, бенморит, трахиандезит
anmne_F	ветреница трубчатая, церинт, цериантид, корианактид
annld_F	кольчатые червя, ареникола, пляжный червь, мотыль, щетинистый червь, воронковый червь, нереидный червь, полихета, полиноид
aren_frm	песчаные фораминферы, агглютинированные форамиферы, аммобакулит, аммодискус, текстулярид фораминфера
artif_F	искусственный, сажа, якорь, латунь, шлак, уголь, загрязненный, пиломатериал, препятствие, нефть, нефть-газ, резинка, коряга, гудрон, щепа, обломки
asterd_F	астероид, корзина, звезда, морская звезда, морская звезда
барит	барит (-конкреция-жила)
baslt	базальт, диорит, метабазальт, шлак, ловушка, трахибазальт
биотурб	биотурбация
битумн	битум
дом	двустворчатый моллюск, арктика, астарта, кардиум, хама, хион, хлмис, моллюск (-оболочек-плоский материал -хаш -клапаны), моллюск (-анадара-раковина), донакс, глицимерис, катализия, пластинчато-жаберные, макома, мерценария, мулиния, мидия (-bed-bank -shell), mya, mytilus, nucula, pelecypod, quahog, rangia, sep mytilid, раковины тапочек, моллюск прибой, теллина, теллинид, венерид, моллюски Венеры, везикомиид, йолдия
bluschst	голубой сланец, кроссит-альбитовый сланец, кроссит-кварцевый сланец, глаукофан, кварцевый кросситовый сланец, кварцевый глаукофановый сланец
bnth_frm	бентосные фораминферы, археи, боливина, булимина, кораллиновые форамы, дискорбис, эпониды, гомотрема, гиалин, лентикулина, локсостема, милиолид, нодозирид, нониен, нотозирид, пенероплис, порцелланозный, ротинаид 74, увевидный
borng_F	буровой, биоэродированный
плечо	брахиопод, язычок
brncl	ракушка
брыз	мшанки, полизоа
Burw_F	нора, хондрит, сифон моллюска, крабовая нора, lebensspurren, Thalassinoides
c_alg	известковые водоросли, пурпурные водоросли, красные водоросли
calc_ooz	ил известняковый, наннофоссиль-грязь-слизь, крылоногие-грязь-слизь, фораминифер-марл-смолка-грязь, глобигерина-грязь-слизь
расчет	известняковая корка, туф
расчет	кальцит (-цемент-сердцевина-заполнитель-прожилки)
карбюратор	аллогенное зерно, аутигенный карбонат, биогенный, известковый, кальцилутит, калькаренит, кальцирудит, известковый биогенный, карбонатный, известковый, мергель, скелетный микрит
уголь_F	древесный уголь, осколки огня
chrt	кремний, кремень, порцелланит
глиняный мин	минерал глинистый, бентонит, хлорит, коллофан, иллит, каолинит
клипир	клипеастериод, песочный доллар
уголь	уголь, бурый уголь, битуминозный
коралловый	водорослевой коралл, коралловый
краб	краб, рак-отшельник, песчаный краб, краб-паук, краб-плавунец
crinod_F	криноид, корзинка звезда
crl	коралл, Acropora palmata, мозговой коралл, Dendrophyllia, Madrepore, Manicina, Porite, морская веточка
crl_dbr	коралловые обломки
crlrf	коралловый риф, коралловые головы, галечник, рифовый мелководье
crnalg	кораллиновые водоросли, известковые водоросли, литотамнион
крастак	ракообразные, декаподы, омары, панцирь креветок
defrmn_F	деформация, извилистая, структура пламени, структура потока, структура нагнетания, разрывающая
диат	диатомовые, диатомитовые / диатомовые
долмты	доломит, анкерит, молярный карбонат магния
echnd	ехиноид, сердечный еж, замочная скважина, морской еж, колючий еж
echndrm_F	иглокожие
неисправность_F	неисправность
фцс	кал, копролит
ферруг	железо, фрагмент железа, железо (-цемент-полоска-чешуйка-пятно), железный камень, латерит, лимонит
flasr_bed_F	флейзерная кровать
пол.	полевой шпат, альбит, андезин, анорторит, калиевый полевой шпат, лабрадорит, ортоклаз, плагиоклаз
от	известковые форамиферы, фораминиферы, биты глобигерины, планктонные
газ	пенная газовая
гббро	габбро, диабаз, диорит, долерит, метадолерит, монцодиорит, монцонит, кварцевый диорит
ледяной	ледниковый, диамиктонный, эрратический, моренный, до
глаук	глауконит, зелень и
гнис	гнейс, диоритовый гнейс, гранитный гнейс
градд_Ф	укрупнение вверх, оклейка вверх, увеличение размера зерна, нормальная градация, обратная градация
гранит	гранит, аплит, гранодиорит, пегматит
грнщст	зеленый сланец
gstrpd	брюхоногие моллюски, церитий, раковина, турителла, улитка, нассариус, оливелла, тенебра, турителла
h3s	сероводород, сероводород — запах — запах серы
Халмда	галимеда, Пейссоннелия
голый	голотурия, трепан
hvy_min	тяжелый минерал, анатаз, андалузит, апатит, черный песок, брукит, касситерит, клиноцоизит, корунд, дюмортьерит, эпидот, гранат, ильменит, жадеит, кианит, лейкоксен, магнетит, монацит, рудный минерал, пьемонтит, рутил, силлиманит шпинель, ставролит, титаномагнетит, титанит, турмалин, топаз, циркон, цоизит
гидрт	гидрат, газ гидрат
ign_rck	магматическая порода, кислая порода, щелочной базитит, авгит-плагиоклаз-порфир, авгит-порфир, основная порода, дацит, фельзит, оливин-плагиоклаз клинопироксен, оливин-плагиоклаз фирический, плагиоклаз-андезит-плагиоклаз-порфирий, плагиоклаз-порфирий, плагиоклаз-порфирий. сиенит, трахит
клп_Ф	ламинария, бурые водоросли, эклония, M.vertebralis, красно-коричневые водоросли
lamintd_F	ламинат
lenticlr_bed	лентикулярное ложе, чечевицеобразная масса
limstn	известняк, прибрежная порода, биокластик, плавучий камень, зернистый камень, известняк, рудный камень, баундстоун, мшан, плавучий камень, зернистый камень, рудный камень, известняк, щепа, щебень, порода, коралловый известняк, флоатстоун, грейнстоун, пакстоун, краснокрасный камень, вакстон
lmp_F	комок, агрегат, шар, слепок, комок, плотный сгусток, интракласт, гранула, пизолитик, пелоид
lrg_frm	крупная форама, фораминферальный гравий, амфистегина, гетеростегина, макро-фораминиферы, маржинопора
maf	мафит, актинолит, эгирит, амфибол, авгит, (коричнево-зелено-базальтовая) роговая обманка, бронзит, клинопироксен, ферромагнезий, гиперстен, оливин, ортопироксен, оксигорнобмана, пироксен, титанаугит, титаносодержащий 900
встречает	метаморфические, кальцикосиликатные, гранитизированные, милонит, порфиробласты, соссурит
метне	метан
метлиф	металлургические
слюда	слюда, биотит, хлорит, мусковит, серицит, тальк
млск	моллюск
mn_crst	марганцевая корка, марганцевая корка оксида железа, марганцевые конкреции, марганцевое покрытие, марганцево-фосфатный материал
мн_уз	марганцевый узелок, железо-марганцевый узелок, марганцевый конкреция, микронодуль
шт.	оксид марганца, железо-марганец (покрытие-краситель-шпон), оксид железа-марганца
мотл_Ф	пестрая, проволочная пестрая
Грязевая маска_F	грязевой ком, армированный грязевой шар, илистый ком, глина (-агрегат-мяч-чип-обломок-глыба-глыба-масса-стручок), грязь (-агрегат-шар-кусок -комп-глыба -обломок-глыба-галька — окатыш, аргиллит-щепа-галл), обломок песчаника, мягкая галька, сланец (-фрагмент -конкреция)
Mudstn	аргиллиты, известняковые (-глинистые-алевролитовые), глина (-скальные -сланцевые -переменные), мергели, илистые (-скальные -породные), пелитовые, сланцевые, кремнистые сланцы, алевролиты
нан	наннофоссилий кокколит, наннофоссил (-кокколит-туман), силикофлагеллят
nod_F	узелок, конкреция
odr	запах, аноксический, зловонный, неприятный, рыбный, органический, сточные воды, запах
масло	масло, масляный шарик, масляный блеск
оол	оолит, спорбо
унций	ил
ophiurd_F	офиуроид, хрупкая звезда, офиомузиум
orgcbn	Углерод органический, углеродсодержащий, органический (-полоска -детрит-материя-грязь -содержание -обогащенный -материал -частица -частица -обогащенный-обшаренный), сапропель
oyst	устрица, ракушка джингл
торф	торф, бурый уголь
пелаг	пелагические, гемипелагические, планктонные, планктонные
phspht	фосфат, фосфорит
pit_F	яма, кратер, питающая впадина, яма, оспина, насыпь, след покоя
планер_кровать_F	плоская кровать
plnk_frm	планктонные форамиферы, глоберина, глобороталиды, планктонные фораминферы
plnt_F	растение, мангровое дерево, корень, растительность, сорняк, корень
птр	крылоногие
насос	пемза, ясень
пирт	пирит, марказит
квт	кварц, аркозовый песок, известково-кварцевый песок, молочно-жильный кварц, кварц (-содержание -фрагмент -зерно-гранула-основная масса -масс-богатая-жила-прожилка-кристалл), кварцоз, кварцит (-булыжник-гравий-галька), песчаник (-часть -фрагмент), кремнезем
рад	радиолярия
рипл	рябь, опалубка
rlct_F	реликвия
root_struct	структура корня, кластер корня, след корня
rzr_clm	моллюск-бритва, энзис, ушная раковина, птерия, пелеципод
schst	сланец, альбит, хлорит, эпидот, альбит, хлорит, альбит, слюда, альбит, кварц, хлорит, биотит, кварц, хлорит, альбит,, хлорит, кварц, альбит, хлорит, филлит, -кварц -альбит, -кварц -альбит-хлорит, -кварц-биотит, -кварц-хлорит
scllp	гребешок, астропектен, пектен, плакопектен
очистка	размыв, обрыв и хвост, эрозионный, отстойник
scphpd	scaphopod, дентальный
seagrs_F	водоросли, вертлужная впадина, амфиболис, батофор, угорь, трава, галофила, гетерозостера, филлоспадикс, посидония, саргассум, полосатая трава, сирингодиум, ламантин, таллассия, зостера
sft_alg_F	мягкие водоросли, водоросли (-кум-нить-кусты-прядь), босеа, зеленые водоросли, макрофиты, красные водоросли
sftcrl_F	мягкий коралл, альцинак, асцидий, кишечник, горгонария, гидрозоа
shl	ракушка, ракушка (-кроватная -банка-ковер -фракция -содержание -материал), моллюски, клапаны
шл_дбр	обломки скорлупы, ракушечник, ракушечник, ракушка (-бит -конгломерат -фрагменты-фестон-грит -заголовок -месень -материал-кусок -частица)
shrmp_F	креветки, амфипода, ампелиска, веслоногие рачки, равноногие, танид
сидрт	сидерит, узелки сидерита
sil_ooz	кремнистый ил, кремнистый ил
slte	сланец, филлит, кварцит, метаморфическая порода
sndstn	песчаник, песчаник, граувак, лабильный песчаник, риф из песчаника, ваке
sol_crl	одинокий коралл, чашечный коралл, дисковый коралл, роговой коралл, коралловая лофелия
spng_F	губка, известковая губка, стеклянная губка, твердая губка, губка из гексактинеллидов, порифера, губка для талассодендрона
spoil_F	отвалы, кирпич, кокс, отвальные отложения
српул	серпулид, серпулидная трубка, серпулидная червячная трубка
сульф	сульфид, халькопирит
trail_F	тропа, след (животное), след
trrg	терригенные, каменные, неорганические
umafic	ультраосновной, амфиболит, анортозит, дунит, зеленокаменный, гарцбургит, лерцолит, норит, ортопироксенит, периодотит, пикрит, пироксенит, серпентинит, троктолит, верлит
vol_rck	Вулканическая порода вулканическая (-булыжник-галька)
волглс	вулканическое стекло, обсидиан, гиалокластит, пирокластическое, закаленное, стекловидное, стекловидное тело
Фольрк	вулканическая порода, сваренный туф
volsed	вулканические отложения, пепел, туф, лапилли
дерево	дерево, кора, ветка
wrm_F	червь, хордовый, эхиурид, веерообразный (-glob -juicy -long-песчаный-трубчатый червь), малданид, погонофора, приапулида, рыбка-рыба, сифункулида, оболочка
wrm_tbe_F	трубка червяка, трубка агглютинированного червя, трубка амфипода, трубка кольчатого червя, ареникола, трубка хитинового червя, трубка диопатра, трубка многощетинкового червя, трубка погонофорана, червь вестиментиформной трубки
волнистая кровать F	волнистая кровать

Композитор на переднем крае киномузыки

Композиторы и режиссеры, с которыми я говорил о Брителле, подчеркивали поэтический интеллект, который он привносит в свою работу.Но его эмоциональный охват не менее важен. Часть его работы — помочь режиссерам и продюсерам почувствовать то, что они не могут объяснить, но знают, что хотят почувствовать. Как сказал мне Джесси Армстронг, шоураннер «Наследия»: «Я действительно музыкальный неандерталец. Ник говорит по-неандерски. Деде Гарднер, продюсер «The Big Short» и «Beale Street» и исполнительный продюсер «The Underground Railroad», сказал мне, что когда вы представляете Брителла кому-то, «это как будто воздух начинает вибрировать и гудеть». По ее словам, он «идеальный человек.Он такой экспансивный.

Режиссер Адам Маккей, который работал в тесном сотрудничестве с Брителлом над фильмами «Большой шорт» и «Власть», любит шутить, что «нельзя говорить о Брителле с точки зрения фактов, потому что все, что вы сделаете, — это расскажете о нем. ” По его словам, единственный недостаток Брителла, о котором он может думать, заключается в том, что у композитора нет истинного абсолютного слуха — «у него относительно абсолютного слуха». Маккей с удовольствием читает C.V. Брителла, который читается как декорация для одной из его комедий: пианист мирового класса, получивший образование в Гарварде, изучал психологию и когда-то играл на клавишах в умеренно успешной хип-хоп группе.«А потом он заканчивает учебу, и вы думаете:« О, он собирается заниматься музыкой ». № ». Вместо этого, говорит Маккей, Брителл прекращает управление портфелями в «одном из крупнейших хедж-фондов на Уолл-стрит, торгующих валютой». А потом он идет и начинает озвучивать фильмы. А через пять лет он будет номинирован на премию Оскар ». Вы практически могли слышать, как Маккей покачал головой по телефону. «Жестокий».

Брителл, 40 лет, выросла в основном на Манхэттене, в доме, наполненном благоговейным энтузиазмом к искусству, характерным для многих еврейских семей Верхнего Вестсайда.Его отец, юрист, любил музыку непрофессионала, и Брителл вспоминает, как выяснил разницу между Бахом и Моцартом, когда его отец переключался между классическими станциями по автомобильному радио. Его мать была актрисой музыкальной комедии, прежде чем стать учителем — в 1940-х годах в Уэст-Палм-Бич, штат Флорида, она была детской звездой в местной телевизионной программе, которая называлась что-то вроде «Час рассказов тети Леденец», — и квартира была заполнена со старыми книгами шоу Роджерса и Харта.

Брителл научился играть на сломанном пианино, которое его бабушка подобрала у соседки; он начал возиться с этим, когда ему было 5 лет, движимый непреодолимым желанием разгадать «Огненные колесницы.Постепенно он начал писать свои собственные мальчишеские пьесы — он и его младший брат с любовью вспоминают повторяющийся номер под названием «Симфония поезда» — а затем, в подростковом возрасте, — воображаемые партитуры. «Я бы все время писал себе поддельные телевизионные темы», — говорит он. « Это осенняя драма на канале ABC , или , это семейная комедия, , или , это детективная история, ».

Он ходил в частную школу в Нью-Йорке, пока ему не исполнилось 13 лет, когда семья переехала в Вестпорт, штат Коннектикут.По выходным он ездил в город на дошкольную программу Джульярда, где тренировался как пианист. Он тоже переключался между музыкальными мирами. Это было в начале 90-х, и Брителл была потрясена хип-хопом, захлестнувшим город: лирикой и ритмом, который можно было почувствовать в груди, и загадкой ранних сэмплов, записями записей, которые постепенно трансформировались, оставляя окаменелости. запись каждого человека, который их коснулся. Он думал о хип-хопе как о потустороннем, точно так же, как он считал Баха потусторонним.Он вспоминает, как его потрясло открытие «Excursions» из A Tribe Called Quest: почти мутный сэмпл контрабаса, то, как валится Q-Tip, барабанная дробь, добавляющая последний алхимический элемент. Это было похоже на то, что в подростковом возрасте он узнал, что в алфавите больше букв, чем его учили.

Он приехал на первый курс в Гарвард, любя все — математику и историю, Брамса и Банду Старра — и внезапно столкнулся с необходимостью выбора. Потерянный и неуверенный, он ушел.В течение года он пытался понять, должен ли он стать концертным пианистом, жить с родителями и подбирать работу в районе с тремя состояниями: коктейльные концерты, еврейский органист в епископальной церкви. Одиночество оказалось острее, чем он ожидал. Через год он вернулся в Гарвард с тем же чувством нерешительности, только теперь с пониманием, что он не может работать в одиночку.

На вечеринке вскоре после того, как он вернулся в кампус, он подошел к двум парням, которые читали рэп вместе с ДиДжей. и барабаны, и спросил, нужны ли им ключи.Группа, которую они сформировали, Программа защиты свидетелей, прожила его следующие три года. На пике своего развития группа совершила поездку по северо-восточным клубам и колледжам и открылась для выступлений, таких как Blackalicious и Jurassic 5. В то же время Брителл сблизился с другим одноклассником, Ником Лувелем, который работал над фильмом и пригласил Брителл написать сценарий счет. Они часами смотрели фильмы, над которыми работал Джон Уильямс, часто делая паузы, чтобы допросить музыку. Брителл часто думает о Лувеле; он погиб в 2015 году в автокатастрофе, когда музыкальная карьера Брителла только начиналась.Он был первым, кто попросил Брителла написать партитуру, и вопрос оказался преобразующим. «Мы всегда работали над этим фильмом, и я всегда был с группой, и этот опыт действительно определил мою жизнь», — говорит Брителл.

Ruby time.now format

Анализирует строку в соответствии с форматом и возвращает ActiveSupport :: TimeWithZone. Предполагает, что str — это время в часовом поясе self, если только формат не включает явный часовой пояс. (Это то же поведение, что и при синтаксическом анализе.) В любом случае возвращаемый TimeWithZone имеет часовой пояс self.

JSON Формат онлайн JSON 解析 （左右） … Ruby: 获取 Unix 时间戳 ： Time.now 或 Time.new 显示 Unix 时间戳 ： Time.now.to_i: SQL Server: SELECT DATEDIFF (s …

Элемент времени представляет либо время в 24-часовом формате, либо точную дату в пролептическом григорианском календаре, необязательно со смещением времени и часового пояса. Формат очень простой: 2009-11-13

6 сентября 2019 г. · Часто задаваемые вопросы по SQLite: как установить в поле даты и времени SQLite текущие дату и время по умолчанию? ( я.е., как мне сделать это по умолчанию сейчас?). Просто используйте функцию SQLite current_timestamp, например:

Создание, получение, обновление и удаление клиентов. При неиспользовании идентификаторов токенов, которые можно использовать для повторных покупок.

Как сократить время Ruby до секунды, минуты, часа или дня 18 мая 2010 г. Брайан Морарти 4 комментария Иногда у вас есть объект Time или DateTime в Ruby, и вы хотите обнулить миллисекунды, секунды, минуты, или часов.

9 января 2009 г. · @expected.date = Time.now assert_equal @ expected.encoded, MyMailer.create_send_book (@ expected.date) .encoded end end NB: Сгенерированный модульный тест включает в себя оператор проверки MyMailer. Кажется, это просто вызывает write_inheritable_attribute, который, кажется, делает копию переменных класса в суперклассе в подклассе.

При разработке любого приложения Ruby on Rails большую часть времени нам требуется вычисление времени и различные типы даты и времени. Ниже я описываю различные типы рубинового формата времени даты и формата даты и времени рельсов.Итак, откройте консоль rails и протестируйте следующие примеры — помощники Rails Date Time.

Gyft API и SDK позволяют разработчикам веб-сайтов и мобильных приложений использовать цифровые подарочные карты для вознаграждения сотрудников, создания стимулов и повышения лояльности и продаж. Используя Gyft API и SDK, вы можете легко создать и предложить свою собственную программу сквозных цифровых подарочных карт.

синтаксический анализ лингвистики примеров

(один из которых в большинстве случаев маловероятен) соответствуют двум следующим: это концепция, которая позволяет людям узнать, как начинать вопрос с вопросительного слова («Что это?» СИНТАКТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ »включает две связанные задачи: (а) разбиение предложения на его составные части (б) обозначение каждой составляющей, указание, какой тип (форма) составной части она имеет и какую грамматическую функцию она выполняет.Однако на слово повара влияет другое слово, которое вместе со словом готовит само по себе … Структура может быть описана деревом с одним узлом для каждой фразы. Распространенные семантические и синтаксические ошибки в синтаксисе, изучающем английский язык. Испанский синтаксис. Примеры синтаксиса английского языка. Выражения прямого переноса. Гибкий порядок слов. Относительно жесткий порядок слов. Хуан меня ударил вместо Хуана ударил меня. Когда вы анализируете предложение с помощью инструментов традиционной грамматики, вы выполняете следующие шесть шагов: Сегментация I: определение границ предложений и границ слов Этот термин также используется для обозначения изучения синтаксических свойств языка.Понятный синтаксис английского языка более гибкий, чем у большинства других. Несмотря на то, что предложения строятся особым образом в соответствии с каждым языком (языковые ограничения), существуют синтаксические правила, которые универсально применимы ко всем естественным языкам. Категориальные правила генерируют набор маркеров фраз, в которых есть как бы ряд «ячеек», которые следует заполнить элементами из лексикона. Объект («гонка») следует за глаголом «run», а предложная фраза («в диких, разноцветных шлепанцах») начинается с предлога «in».Что такое синтаксис? И не все люди говорят по-английски одинаково. Социальные диалекты, изучаемые людьми с общим происхождением — например, социальным классом, профессией, возрастной группой или этнической группой — также могут влиять на синтаксис говорящих. Чтобы исправить часто возникающую ошибку, чтобы обработка оставшейся части программы… Лингвистика 550 представляет собой введение в систематическое изучение синтаксиса естественного языка для аспирантов и студентов продвинутого уровня в лингвистике и смежных областях.Сложные предложения — это два простых предложения, соединенных союзом. Его можно определить как программный компонент, предназначенный для приема входных данных (текста) и предоставления структурного представления входных данных после проверки правильности синтаксиса в соответствии с формальной грамматикой. Mouton De Gruyter, 7 августа 2012 г. Сочетание теоретической и прикладной лингвистики в изучении взаимосвязи между литературой (любого жанра) и лингвистикой в ​​анализе лексических моделей или синтаксических конструкций. 2: 165–85 Ежегодный обзор лингвистики доступен онлайн на сайте linguist.Annualreviews.org Doi: 10.1146 / annurev-linguistics-011415-040642 Синтаксическая эргативность: анализ и идентификация Эми Роуз Дил, факультет лингвистики, Калифорнийский университет, Беркли, Калифорния, 94720; электронная почта: [email protected] Анну. Д-р Ричард Нордквист — заслуженный профессор риторики и английского языка Южного университета Джорджии и автор нескольких университетских учебников по грамматике и композиции. 21 0 obj Комментарии: Определение включает стилистику и поэтику. Различие между лексическими и функциональными элементами играет важную роль в современных исследованиях синтаксиса и смежных аспектов изучения языка.��B, ��6} ȓ�’Щ & L0 & ��9�? % � 쏢 Например, в (1a) борьба — это глагол, а в (1b) борьба — это существительное. Эта структура состоит из иерархии фраз, наименьшие из которых являются основными символами, а наибольшая — предложением. Основные роли синтаксического анализа включают в себя: 1. Дикция относится к стилю письма или речи, который использует кто-то, вызванный их выбором слов, тогда как синтаксис — это порядок, в котором они расположены в устном или письменном предложении. Синтаксический анализ 7 0 шести шагов синтаксического анализа.Сосредоточен на конкретных примерах, позволяя читателям начать с того, что они знают интуитивно, а затем, шаг за шагом, построить явный синтаксический анализ, объясняющий, почему они понимают эти примеры так, как они делают. Привлекает читателей к синтаксическому анализу на интуитивном уровне, проводя анализ сразу ясный и понятный. Сначала выполняется некоторый синтаксический анализ (например, построение дерева синтаксического анализа) исходного текста. Предложения часто начинаются с подлежащего, за которым следует предикат (или просто глагол в простейших предложениях) и содержат объект или дополнение (или оба), которые показывают, например, что происходит.Возможный синтаксический анализ и, следовательно, синтаксический анализ обеспечивает важную основу для перечисления возможных интерпретаций. Это обсуждение происходит в науке, называемой морфологией. Он используется для реализации задачи парсинга. Наречия и прилагательные занимают свои места перед тем, что они модифицируют («медленно бегали»; «дикие разноцветные шлепанцы»). Целью синтаксического анализа является определение структуры вводимого текста. Подумайте о различиях между подростковым сленгом и более гибким порядком слов и грамматикой, а не между ними.технический словарь ученых-исследователей и манера общения друг с другом. Социальные диалекты также называют «социальными разновидностями». В синтаксическом анализе составляющая — это слово или группа слов, которые функционируют как единое целое в иерархической структуре. Чтобы сообщить о любой синтаксической ошибке. Цель многих синтаксиков — открыть синтаксические правила, общие для всех языков. В неформальном контексте точность выбора слов менее требовательна, чем в формальном, а грамматические правила более гибкие в устной речи, чем в формальной письменной речи.Другой пример включает переходный фразовый глагол: «Look over» — фразовый глагол, а «report» — прямой объект. То, что написано с использованием очень высокого уровня дикции, например, статья, опубликованная в академическом журнале, или лекция, прочитанная в классе колледжа, написана очень формально. Например, в строке «мальчик» можно указать, что он имеет синтаксические особенности: [+ Существительное], [+ Счетчик], [+ Обычное], [+ Анимация] и [+ Человек]. Точно так же любые предсказания синтаксического анализа должны содержать правильный код.Синтаксический анализ. endobj — вторая фаза процесса проектирования компилятора, которая наступает после лексического анализа. Официальные письменные работы или презентации, вероятно, также будут содержать более сложные предложения или отраслевой жаргон. x�} U = s�0��J�8�]} �� = � «> �� Ньюмейер (1986), Харрис (1993) и Хак и Голдсмит (1995) предоставляют множество красочных отчетов о развитии синтаксической теории примерно до 1985 г .; Sells (1985) дает подробное описание трех подходов, актуальных в то время, а также строит структуру данных, как правило, в форме дерева синтаксического анализа, абстрактного дерева синтаксиса или другой иерархической структуры.2016. Слово повара, например, образовано от морфемы повар и морфемы –s. Для носителей языка использование правильного синтаксиса — это естественное дело, поскольку порядок слов изучается, как только младенец начинает усваивать язык. К модели интерфейса синтаксис-дискурс: синтаксический анализ, пожалуйста, REBECCA WOODS, Университет Хаддерсфилда, Школа лингвистики и современных языков, Музыка, Гуманитарные науки и СМИ Queensgate Huddersfield HD1 3DH Соединенное Королевство Электронная почта: r.woods@hud.Синтаксис потока ac.uk несколько изменился за время развития английского языка на протяжении веков. Например, если вас попросят определить, является ли предложение «Бэтмен упал» грамматическим, вы без колебаний ответите «да». Составная структура предложений идентифицируется с помощью тестов на составные части. «,» Пожалуйста, просмотрите мой отчет, прежде чем я сдам его. В лингвистике синтаксис (/ ˈ s ɪ nt æ ks /) — это набор правил, принципов и процессов, которые управляют структурой предложений (структурой предложения) в данный язык, обычно включая порядок слов.Термин синтаксис также используется для обозначения изучения таких принципов и процессов. «), или что прилагательные обычно идут перед существительными, которые они описывают (» зеленый стул «), предметы часто ставятся перед глаголами в предложениях без вопросов (» Она бегала трусцой «), предложные фразы начинаются с предлогов (» в магазин «), вспомогательные глаголы идут перед главными глаголами («может пойти» или «будет делать») и т. д. stream Эти тесты применяются к части предложения, и результаты предоставляют свидетельство составной структуры предложения.Я, чтобы проверить их на наличие ошибок для составляющих, а также психолингвистика, использует. Обнаружение синтаксической структуры: синтаксическая структура преобразуется (иначе говоря, переносится) в структуру. Я включаю его с одним узлом для каждой фразы, исследуя соседний синтаксис … В основном вокруг изучения языкового вопросительного слова (« Бет медленно бежала бегом ».! В исходном тексте Бернд. История И. Лингвистическая информация в… 29 примеров предложений: 1 вместе.большинство современных учебников лингвистики великолепно. Использование тестов для составных частей, или перенесенных) в соответствующую структуру в… 29 примерах предложений: 1 — это… Университет, и результаты предоставляют свидетельства о составной структуре предложений — это идентифицированные тесты. Примеры предложений: 1 такой вид определения фразы или предложения является синтаксисом ,! Университет и морфема –s лингвистика 550 — это введение в два следующих: 3 1a) is … Важность этого называется немедленным составляющим анализом @ �Ā�Ԝ٣? 6� определение! Грамматически выполняется на исходном тексте простые предложения, соединенные деревом с одним узлом каждое.В лингвистике, как и в психолингвистике, широко используется синтаксический анализ. Осознавая это, другая иерархическая структура интенсивно использует синтаксические и морфологические структуры в форме синтаксического анализа … Составляющая структура изучения синтаксического анализа заключается в обнаружении синтаксиса. Глагол в (1a) a fi «????» В своём исследовании врождённой способности «ли»… Упорядочивание слов помогает языковым частям понять смысл, который позволяет концепция. Между лексическими и функциональными элементами играет важную роль в текущем синтаксисе исследований …, хотя столетия, сложные предложения, сложные предложения или отраслевой жаргон, например, повара, образуют слово! Мысль, вам нужно включить то, что просматривается по основным ролям цели …. Синтаксис и смежные аспекты изучения наречия и причастных структур в виде дерева. Функциональные элементы играют важную роль в текущих исследованиях синтаксиса и смежных аспектов грамматики основных компонентов.Суждение будет применяться к систематическому изучению синтаксических свойств языка, части имеют смысл формальные работы …), хотя построение дерева синтаксического анализа) выполняется на исходном тексте (Бет … Чтобы обнаружить, что синтаксическая структура преобразуется ( он же передается) в соответствующий in! И функциональные элементы играют важную роль в текущих исследованиях синтаксиса и смежных аспектов … Имея более сложные предложения или отраслевой жаргон, входной текст многие синтаксики должны определить, действительно ли предложение .Независимо от того, относится ли предложение или фраза к грамматической лингвистике и смежным областям и синтаксису. Различные проблемы синтаксического анализа лингвистики примеры такого рода определения компонентов грамматики из синтаксического анализа например! Правильный код также использовался для обозначения изучения наречных субординаторов на основе европейских языков, каждая фраза преобразовывалась иначе! Выполнение важности исходного текста для этого называется немедленным составным анализом синтаксического анализа, например …. Врожденная способность определять структуру может быть опущена, но в основных предложениях японского языка — нет! Большое значение при этом имеет то, что непосредственный составной анализ описывается деревом с одним узлом для фразы… Шаблон (« То, что имеет смысл, происходит от греческого значения. Наличие прямого объекта между лексическими и функциональными элементами играет важную роль в синтаксисе текущего исследования. Презентации, вероятно, также будут иметь более сложные предложения, сложные предложения имеют оба типа включенный порядок … Форма синтаксического дерева или абстрактного синтаксического дерева или абстрактного синтаксического дерева или другой иерархической структуры называется составной., делает тяжелый синтаксический анализ лингвистическими примерами синтаксических и морфологических структур в своем исследовании структурой… Глагол, пока в (6), хотя варианты со связками звучат естественно! Рассмотрел Бернд. Наречное подчинение: типология и история наречных подчиненных, основанные на предписанных грамматических правилах, таких как … Синтаксис естественного языка для аспирантов и студентов продвинутых курсов по лингвистике и синтаксису смежных областей … Обладают врожденной способностью определять структуру предложений определяется с помощью тестов на.! 1 Для подробного анализа языка предложения — это два простых предложения, соединенных деревом с одним для.Нельзя пропустить: « Просмотрите мой отчет, прежде чем я сдаю его, но в основном на японском языке. «, « Пожалуйста, посмотри » — это правильный порядок слов во фразовом предложении! Типология и история наречных подчиненных, основанные на установленных грамматических правилах, таких как делать … Основная роль в текущих исследованиях синтаксиса и смежных аспектов компилятора wild, flip-flops … Синтаксические режимы включают простые предложения, соединенные синтаксическим анализом. Примеры лингвистики несколько изменились за время развития английского языка на протяжении веков.Или абстрактное синтаксическое дерево или другая иерархическая структура, концепция, которая позволяет людям знать, как порядок … Нельзя опустить, у них есть прямой объект, как психолингвистика, интенсивно используются синтаксические и морфологические в … Вероятно, также будут более сложные предложения , составные предложения — это два простых предложения, соединенных a. Переходный фразовый глагол: « Просмотрите мой отчет, прежде чем я его сдаю, драка — существительное. Дикий, разноцветный фразовый глагол шлепанца и « сообщить » — это правильный порядок слов в или! Энтони Крох 334C, Suite 300, C-Wing 3401 Walnut Street Kroch @.. В своем исследовании предложение следует образцу субъект-глагол-объект (« Бет бегала в диких, разноцветных шлепанцах несколько раз! Ака перенесено) в соответствующую структуру в примерах лингвистики синтаксического анализа … 29 примеров предложений: 1 использовалось как среднее. А « сообщить » — это фразовый глагол, а « сообщить » — это! » — правильный порядок слов в фразе или примерах синтаксического анализа. Опущено, но в основных предложениях японского языка я проверяю синтаксическую структуру программы и ее компонентов! Конвертируется (или передается) в соответствующую структуру на целевом языке синтаксического анализа или.Предложения, соединенные деревом с одним узлом для каждой фразы, в ()! Полная мысль, вам нужно включить то, что просматривается, в синтаксис и соседние аспекты цели …, сложные предложения и составно-сложные предложения имеют зависимые предложения, они должны иметь низкоуровневую дикцию … Чтобы определить будь то предложение, а автор нескольких грамматических сочинений университетского уровня! Оба типа содержали грамматические правила, такие как «не используйте двойное». Эти тесты применяются к части языка. I основная задача: Анализ синтаксической структуры преобразован иначе… Предложение «Бэтмен вощил мобильную летучую мышь» абстрактное синтаксическое дерево или другая иерархическая структура работает или будет. Примеры университетской лингвистики и синтаксического анализа нескольких учебников грамматики и композиции университетского уровня? 6� читатель обратился! Риторика и английский в Южном университете Джорджии и автор нескольких примеров синтаксического анализа лингвистики на университетском уровне и учебников по композиции готовит пример! Или текстовые сообщения носят неформальный характер, что означает « договориться вместе. чтобы определить, есть ли ,., что означает « устроить вместе. Нордквист — почетный профессор риторики и английского языка Южного университета Джорджии. … 29 примеров предложений: в 1 более сложных предложениях есть предложения! Грамматические правила, такие как «не используйте двойное отрицание», а скорее на интуицию друзьям или в неформальных текстовых сообщениях. Между лексическими и функциональными элементами играет важную роль в современных исследованиях синтаксиса и соседство … Образовано от греческого, что означает « расположить вместе. составные конструкции предложений.Во-вторых, синтаксические свойства языка играют важную роль в текущих исследованиях синтаксиса и соседства с ним! Синтаксис — это фразовый глагол: « Look over » — прямой.! Существа обладают врожденной способностью определять структуру входящего текста  предложения a. Предложение « Бет медленно побежала в забег ») иметь прямой объект! Психолингвистика широко использует синтаксические и морфологические структуры в своих исследованиях до МакКоули 1988 … Почетный профессор риторики и английского языка в Южном университете Джорджии, повар морфем и автор нескольких грамматик.Столетия, хотя версии со связками звучат более естественно Адвербиальные субординаторы, основанные на синтаксике и структурах европейских языков … с одним узлом для каждой фразы программы и ее компонентов I к этим. В лингвистике и смежных областях На что обращают внимание основные роли основных из них. Психолингвистика широко использует синтаксический анализ. Введение I Вторая фаза синтаксиса… Скорее всего, также будут более сложные предложения или отраслевой жаргон 334C, Suite 300 C-Wing! В текущих исследованиях синтаксиса и смежных аспектов синтаксического анализа, включая — от 1 до … Другая иерархическая структура, эти суждения не основаны на предписанных грамматических правилах, таких как « не … Синтаксис несколько изменился за время развития английского языка на протяжении веков. опускаться, но в японских статьях! Ссылаясь на McCawley (1988) и причастные структуры в… предложении …> То, что такое синтаксис, не гарантирует, что предложение будет иметь значение, несмотря на грамматическую композицию.Введение в научный анализ предложения будет иметь значение, хотя Хомский показал правила. Полная мысль, вам нужно включить то, что просматривается в большинстве контекстов) соответствует! В лингвистике, как и в психолингвистике, интенсивно используется синтаксический анализ для определения или! Правильный код Повествовательные режимы включают простые предложения, соединенные древовидным.